E' in fase di studio un nuovo farmaco capace di sopprimere il virus dell'Epatite C senza causare gravi effetti collaterali e senza generare resistenza. Si tratta di SPC3649, un oligonucleotide che inibisce la replicazione virale dell'HCV. Il nuovo trattamento viene ora sperimentato sull'uomo dopo i buoni risultati ottenuti su modello animale.

Un gruppo di ricercatori del Department of Virology and Immunology - Southwest National Primate Research Center, Southwest Foundation for Biomedical Research in collaborazione con i colleghi danesi del Copenhagen Institute of Technology presso Aalborg University e con la casa farmaceutica Santaris, stanno sviluppando un farmaco innovativo per il trattamento dei pazienti affetti da Epatite C che possa controllare in modo efficace l'infezione virale.

SPC3649 è un oligonucleotide modificato che risulta complementare al microRNA miR-122 espresso a livello epatico e necessario per la replicazione del virus dell'Epatite C.

SPC3649 agisce inibendo miR-122 e questo permette una riduzione significativa della viremia senza comportare resistenza virale o effetti collaterali negli animali trattati.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Science.

I ricercatori hanno iniettato il nuovo farmaco in scimpanzé (Pan troglodytes) affetti da Epatite C. Gli animali sono stati trattati una volta a settimana con dosi da 1mg/kg o 5 mg/kg di SPC3649 per 12 settimane. La dose di 5 mg/kg ha consentito una riduzione significativa della viremia con una diminuzione dose dipendente del numero di virus presenti in circolo per una durata di 2 - 3 mesi dopo l'ultima iniezione eseguita.

La ricerca dimostra che il nuovo preparato risulta efficace, non sembra avere gravi effetti collaterali ed ha numerosi vantaggi rispetto ad altre molecole in fase di sviluppo, primo fra tutti la capacità di svolgere il proprio effetto terapeutico senza creare forme del virus resistenti - uno tra i principali problemi dei farmaci per l'Epatite C.

Il trattamento è efficace per gli scimpanzé, ma non è ancora chiaro se sarà altrettanto efficace sull'uomo dove il virus dell'Epatite C provoca danni epatici a lungo termine e quindi i farmaci potrebbero agire in modo diverso su cellule epatiche malate da tempo.

Fino ad oggi i test sono stati effettuati con successo su esemplari di scimpanzé (Pan troglodytes), unico primate oltre all'uomo suscettibile all'HCV.

L'Organizzazione Mondiale della Sanità stima che circa il 3% della popolazione mondiale è stata infettata dall'HCV. Sono 170 milioni i portatori cronici, di cui circa 4 milioni in Europa, a rischio di sviluppare in futuro cirrosi e/o tumore al fegato.

Attualmente non esiste un vaccino e i farmaci disponibili per il trattamento della malattia comportano seri effetti collaterali e non sono sempre efficaci.

“Il trattamento è molto duro e richiede una terapia di 48 settimane che molti pazienti non tollerano facilmente soprattutto se hanno già sviluppato malattie epatiche.
I trattamenti attuali, basati sull'impiego di interferone e ribavirina funzionano solo nel 50% dei pazienti e causano numerosi effetti collaterali. Il meccanismo di azione di SPC3649 e la buona tollerabilità del trattamento potrebbero far si che questa nuova terapia vada in futuro a rimpiazzare l'interferone o venire associato ad esso nella cura dell'Epatite C” spiega Robert Lanford, ricercatore presso la Southwest Foundation for Biomedical Research e coordinatore dello studio.

SPC3649 ha altre caratteristiche che lo rendono particolarmente promettente nella terapia per l'HCV: le analisi condotte dimostrano che si ha una down-regulation dei geni coinvolti nella regolazione dell'interferone pertanto i dati mostrano che i cambiamenti nell'espressione genica potrebbero risultare utili per migliorare la risposta all'interferone nei pazienti che attualmente non rispondono al trattamento o non riescono a tollerare le terapie.

I farmaci oggi in uso sono messi a dura prova dalle continue mutazioni del virus dell'Epatite C con il conseguente sviluppo di resistenza, mentre il nuovo trattamento mira direttamente al virus dell'Epatite C riducendo la sua capacità di replicare e sembra che si riesca a bloccare la fase di replicazione senza apparentemente selezionare mutanti.

SPC3649 è un oligonucleotide sviluppato in Danimarca da Santaris mediante l'uso della tecnologia LNA (Locked Nucleic Acid).

La tecnologia LNA (Locked Nucleic Acid) sviluppa versioni chimicamente modificate dei normali acidi nucleici. Queste versioni sintetiche, chiamate LNAs, migliorano le qualità degli oligonucleotidi che vanno a formare, essi infatti risultano più affini al loro RNA target, più facilmente assorbiti dai tessuti e più difficilmente metabolizzati.

Questo studio fa parte di un ampio progetto di ricerca sull'impiego dell'RNA come strumento per individuare e sviluppare metodi e trattamenti per numerose patologie.
L'approccio si basa sull'inserimento di sequenze antisenso in specifici tratti di RNA o di DNA così da bloccarne la funzione.

Uno dei principali obiettivi della ricerca è sviluppare molecole stabili e capaci di restare nel circolo sanguigno fino a raggiungere il tessuto da trattare.
Per raggiungere questo obiettivo i ricercatori danesi della Santaris hanno sviluppato un nuovo metodo che permette di creare molecole di DNA stabili che possono essere iniettate nel circolo sanguigno e restare abbastanza tempo per essere assorbite a livello epatico, dove risiede il virus dell'Epatite C.
Per creare questo tipo di molecola i ricercatori hanno alterato la struttura di una corta sequenza di DNA (locked nucleic-acid chemistry) rendendola altamente stabile e migliorandone fortemente l'affinità per il suo RNA complementare, in questo caso un microRNA chiamato miR-122 che viene sintetizzato dal genoma umano e serve al virus per replicare.

Il trattamento farmacologico basato sull'uso di oligonucleotidi per la terapia genica del fegato dimostra che questo tipo di molecole può essere introdotto nel circolo sanguigno e raggiungere il fegato senza la necessità di ricorrere all'inserimento in particolari capsule che ne consentano il rilascio.

Questo studio apre nuove e interessanti prospettive per il trattamento dell'Epatite C, ma servirà ancora molto tempo per mettere a punto il nuovo metodo e verificare con la dovuta cautela gli effetti a lungo termine e la sicurezza del farmaco.

MiR-122 controlla l'espressione di numerosi geni a livello epatico, tra cui quelli coinvolti nella regolazione del colesterolo e quindi, in teoria, il nuovo trattamento potrebbe indurre anche una benefica riduzione dei livelli di colesterolo.

Tuttavia non è ancora nota la funzione di altri geni che potrebbero risultare alterati dall'impiego del nuovo farmaco e che quindi potrebbero indurre, ad esempio, lo sviluppo di tumori.