Un diabetico italiano su dieci è portatore di mutazioni a carico del gene HMGA1. Questo gene, se alterato, aumenta di sedici volte il rischio di sviluppare il diabete mellito di tipo 2. La scoperta apre la strada ad innovazioni nella pratica clinica per la diagnosi precoce e per il trattamento di questa forma di diabete.

Un team di ricercatori italiani dell'Università di Catanzaro “Magna Graecia” ha scoperto 4 varianti funzionali del gene HMGA1 correlate con la resistenza all'insulina e con il diabete mellito di tipo 2, una delle malattie metaboliche più diffuse nel mondo.

Lo studio, pubblicato sulla rivista JAMA, getta nuova luce sui meccanismi alla base di questa forma di diabete e pone le fondamenta per lo sviluppo di nuove strategie volte ad impiegare le varianti funzionali di HMGA1 come marcatori precoci e come predittori dell'esito delle terapie per il trattamento di questa insidiosa patologia.

Per valutare questa correlazione, i ricercatori italiani hanno condotto indagini che hanno coinvolto 3278 pazienti italiani, 970 americani e 354 francesi per un totale di 4602 pazienti più 4336 soggetti di controllo.

Lo studio dei pazienti italiani ha portato ad identificare 25 varianti del gene umano HMGA1, 4 di queste sono associate al diabete mellito di tipo 2.
La principale variante funzionale, IVS5-13insC, è dovuta all'inserzione di un singolo nucleotide nella posizione -13 dell'esone 6, questo tipo di mutazione interessa circa il 7% dei pazienti con diabete mellito di tipo 2.
Una variante del gene HMGA1 è dovuta al cambiamento di un singolo nucleotide nell'esone 8 (p.Glu104X) che provoca una sequenza stop e quindi si ha una proteina troncata prematuramente. Le altre 2 varianti interessano una sequenza cruciale per la regolazione post-trascrizionale del gene HMGA1, in una si ha la sostituzione di una G con una A nel codone di stop, nell'altra si ha la delezione di una G nel codone di stop.
Queste varianti sono associate con la riduzione dell'mRNA di HMGA1 e di INSR a cui segue una riduzione dei livelli delle relative proteine in tutti i pazienti portatori di queste mutazioni genetiche.

Le 4 varianti funzionali del gene HMGA1 interessano complessivamente circa il 10% dei pazienti italiani affetti da diabete mellito di tipo 2 (si ha una prevalenza del 9,8% vs lo 0,6% dei soggetti di controllo).

Visti i risultati ottenuti dalle analisi dei pazienti italiani, i ricercatori hanno pensato di estendere le loro ricerche anche in altri due gruppi: francesi e americani.
Dallo studio è emerso che la variante funzionale maggiormente diffusa di HMGA1 è presente nel 7-8% dei pazienti sottoposti ad analisi e la prevalenza di questa variante è più elevata tra i pazienti diabetici rispetto ai soggetti di controllo. Più in dettaglio: nel gruppo italiano si è osservata una prevalenza del 7,23% vs lo 0,43% e 3,32% dei controlli, nel gruppo americano 7,7% tra i diabetici vs al 4,7% del controllo mentre nel gruppo francese si è osservata una prevalenza del 7,6% vs lo 0% del controllo.

Gli scienziati hanno identificato 4 varianti funzionali del gene HMGA1 correlate con il diabete mellito di tipo 2, una variante risulta essere molto diffusa mentre le altre 3 sono meno frequenti.

Tutte le mutazioni a carico del gene HMGA1 osservate nello studio sono presenti in eterozigosi.

Dallo studio sono emerse altre anomalie a carico di alcuni geni correlati sia con la resistenza all'insulina sia con il diabete mellito di tipo 2. Tuttavia serviranno ulteriori indagini per capire il ruolo di queste mutazioni nella predisposizione a sviluppare la malattia.

L'interazione tra insulina e cellule dei tessuti bersaglio è mediata dal recettore insulinico INSR, una glicoproteina localizzata a livello della membrana plasmatica. Questo recettore svolge un ruolo cruciale sia nell'indirizzare l'insulina verso i tessuti bersaglio sia nel dare il via alla risposta delle cellule nei confronti dell'ormone.

L'espressione del recettore insulinico INSR è regolata dal fattore di trascrizione HMGA1, una piccola proteina non istonica che agisce da cofattore specifico per l'attivazione genica.

Dagli studi in vivo (su modello murino e su uomo) e in vitro i ricercatori hanno scoperto che le varianti funzionali del gene HMGA1 diminuiscono l'espressione di INSR. In particolare risulta che i geni per INSR sono normali mentre appaiono alterate le regioni coinvolte nella codifica dell'mRNA di HMGA1 così da contribuire ad una ridotta emi-vita dell'mRNA e di conseguenza si ha una riduzione dell'espressione di HMGA1 che a sua volta si riflette su quella di INSR.

I risultati dello studio mettono quindi in luce una stretta relazione tra i difetti del gene HMGA1 e il diabete mellito di tipo 2, infatti il gene HMGA1 codifica per una proteina che svolge un ruolo chiave nella regolazione dell'espressione del recettore insulinico che è di vitale importanza per regolare la presenza dell'insulina fuori e dentro le cellule.

Queste scoperte aprono la strada ad importanti novità in ambito clinico per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Si potranno sfruttare le varianti funzionali del gene HMGA1 come marcatori precoci sia dell'insulino resistenza sia del diabete mellito di tipo 2 soprattutto nei casi di soggetti con familiarità per il diabete e patologie correlate. La presenza di una delle varianti funzionali potrebbe consentire trattamenti più mirati annunciando in anticipo la possibile risposta alle diverse terapie nei soggetti portatori di tale mutazione genetica (ogni variante del gene HMGA1 definisce uno specifico difetto).
E' possibile anche ipotizzare la messa a punto di nuove strategie terapeutiche che coinvolgeranno lo sviluppo di agenti per ottenere una up-regulation dell'espressione del gene HMGA1.

I ricercatori italiani intendono proseguire gli studi e il prossimo passo sarà capire più in dettaglio i meccanismi con cui i difetti nel gene HMGA1 rendono l’organismo resistente all’azione dell’insulina, in modo da poter consentire in futuro lo sviluppo di terapie specifiche per questo tipo di pazienti diabetici.

Il diabete mellito di tipo 2

Il diabete mellito di tipo 2 è la forma più diffusa di diabete. Si tratta di una malattia metabolica cronica caratterizzata da iperglicemia - eccessiva concentrazione di zuccheri nel sangue - che colpisce quasi 250 milioni di persone nel mondo e, se non viene trattata in modo appropriato, può causare diverse complicanze come retinopatie, nefropatie, neuropatie e malattie cardiovascolari.

Questa forma di diabete viene spesso diagnosticata casualmente nel corso di esami di laboratorio, infatti la glicemia alta è asintomatica perciò è possibile non accorgersi di essere diabetici per lungo tempo. La malattia ha un decorso lento e in molti casi si scopre di essere diabetici in seguito all’insorgenza di complicanze.

Il diabete mellito di tipo 2 è comunemente definito come "diabete dell’anziano" perché quasi la metà dei pazienti ha un’età superiore a 60 anni, tuttavia negli ultimi anni si sta abbassando l’età media di insorgenza.
Le cause dell'insorgenza di questa forma di diabete non sono ancora note, si pensa comunque che sia una malattia multifattoriale, in cui fattori genetici, ambientali e comportamentali - in particolare alimentazione sbagliata, obesità e uno stile di vita sedentario - concorrono nello sviluppo della patologia.

Ad oggi i trattamenti farmacologici per il diabete mellito di tipo 2 sono in buona parte empirici, derivano cioè dall'osservazione e dall'uso comune, inoltre è spesso difficile valutare a priori la risposta alla terapia in ogni singolo paziente.

La resistenza all'insulina è il tratto caratteristico di gran parte dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e si traduce in una ridotta risposta dei tessuti bersaglio sia all'insulina endogena sia a quella esogena. Inizialmente, tra i soggetti destinati a sviluppare il diabete, le cellule beta del pancreas sono capaci di compensare la ridotta risposta dei tessuti all'insulina aumentando la secrezione di questo ormone così da mantenere una normale tolleranza al glucosio. Ad un certo punto le cellule beta non riescono più ad operare questa compensazione e si sviluppa la malattia.

L’insulina è un ormone prodotto dalle cellule beta del pancreas ed ha la funzione di regolare l’utilizzo del glucosio - fonte di energia - da parte delle cellule. L'azione metabolica di questo ormone si svolge a livello di muscoli, fegato e tessuto adiposo.

I livelli di glucosio nel sangue sono regolati da due ormoni antagonisti secreti dal pancreas: l'insulina e il glucagone.
L'azione dell'insulina è ipoglicemizzante: quando c'è troppo glucosio nel sangue la secrezione di insulina permette lo stoccaggio dello zucchero nelle cellule.
L'azione del glucagone è iperglicemizzante: determina il rilascio di glucosio da parte delle cellule del fegato e provoca così un aumento della glicemia nel sangue.

Fonti

E. Chiefari, S. Tanyolaç, F. Paonessa, C. Pullinger, C. Capula, S. Iiritano, T. Mazza, M. Forlin, A. Fusco, V. Durlach, A. Durlach, M. Malloy, J. Kane, S. Heiner, M. Filocamo, D. Foti, I. Goldfine, A. Brunetti, “Functional Variants of the HMGA1 Gene and Type 2 Diabetes Mellitus”. JAMA, 2011; 305 (9): 903-912.

Si ringrazia Telethon per la collaborazione