Crisi epilettiche e disturbi legati all'autismo possono trovare un'origine comune nelle alterazioni dell'omeostasi sinaptica dovute a mutazioni genetiche che vanno a minare alla base la funzionalità di specifiche proteine sinaptiche. Un ruolo chiave è svolto dal gene SYN1, le cui mutazioni risultano coinvolte nella predisposizione all'epilessia e all'autismo.

Un team di ricercatori dell’Istituto Italiano di Tecnologia e dell’Università degli Studi di Genova in collaborazione con i genetisti del Centre Hospitalier de l’Université de Montréal e con la partecipazione dell’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano, ha identificato il ruolo del gene della sinapsina I (SYN1) nella predisposizione genetica all'epilessia e all'autismo.

Lo studio, pubblicato su Human Molecular Genetics, apre la strada ad una maggiore e più profonda conoscenza dei meccanismi alla base dell'epilessia e dell'autismo. Questo consentirà in futuro di mettere a punto nuovi approcci terapeutici e nuovi trattamenti farmacologici per entrambe le patologie.

I ricercatori hanno indagato i profili genici dei membri di una famiglia canadese francofona affetti da epilessia e autismo.
Hanno preso in considerazione quattro mutazioni di SYN1, gene legato al cromosoma X che codifica per la fosfoproteina sinapsina I.
Le mutazioni, una nonsenso e tre missenso, sono state identificate in tutti i soggetti malati - epilettici e autistici - appartenenti alla famiglia oggetto dello studio.

Gran parte delle mutazioni osservate interessano il dominio D della sinapsina I che risulta essere il substrato di molte protein-chinasi.

La sinapsina I è una proteina coinvolta nello sviluppo neuronale, nella plasticità sinaptica e nella regolazione dell’equilibrio tra eccitazione ed inibizione nel Sistema Nervoso Centrale. Le mutazioni a carico di questa proteina determinano disfunzioni del ciclo delle vescicole sinaptiche e quindi alterazioni del rilascio dei neurotrasmettitori. Questo conduce alla perdita del controllo tra eccitazione ed inibizione necessari per lo sviluppo e il funzionamento del cervello.

Lo studio suggerisce che i difetti nella regolazione del ciclo delle vescicole sinaptiche possono essere un meccanismo molecolare comune alle due patologie.

Epilessia e autismo sono spesso in co-presenza: quasi un terzo dei pazienti affetti da disturbi legati all'autismo viene colpito anche da attacchi epilettici e, viceversa, le forme più gravi di epilessia sono spesso associate a comportamenti autistici.
Questi dati rispecchiano quanto osservato dai ricercatori nella famiglia studiata: tutti i maschi portatori di SYN1 risultano epilettici e spesso presentano anche dei tratti tipici dei disturbi dell’apprendimento e del comportamento legati all'autismo.
Il lavoro degli scienziati va quindi a individuare una possibile causa che spieghi questa correlazione tra le due patologie e trova nelle mutazioni a carico di SYN1 la base genetica che accomuna i disturbi legati all'autismo e l'epilessia.

Individuare le alterazioni genetiche che portano a difetti nei meccanismi molecolari coinvolti nello sviluppo di entrambe le patologie è il punto di partenza per avviare la ricerca verso possibili nuove terapie.

I risultati dello studio dimostrano che le mutazioni a carico del gene SYN1 sono correlate sia all'autismo sia all'epilessia e indicano quindi che SYN1 è un gene predisponente per entrambe le patologie con una bassa penetranza - il fenotipo è dato dall'effetto di più geni, nessuno maggiore di altri.
Le analisi condotte consentono inoltre di rafforzare l'ipotesi che le alterazioni nell'omeostasi sinaptica - che permette la regolazione dell’eccitabilità e il mantenimento del corretto equilibrio tra i neuroni su cui si fondano i processi cognitivi - siano alla base della patogenesi di entrambe le malattie.

Da ulteriori analisi su pazienti autisti o epilettici, è emerso che le mutazioni missenso a carico di SYN1 sono state identificate nell'1% dei soggetti autistici e nel 3,5% degli epilettici. 

Questi risultati vanno a supportare il ruolo di SYN1 nella predisposizione genetica alle due patologie. 

Bisogna comunque considerare che numerosi geni predispongono ai disturbi legati all'autismo con o senza epilessia e molti di essi - tra questi SYN1 - risultano implicati nella funzionalità sinaptica. Infatti nello studio sono stati identificati molti geni potenzialmente coinvolti in difetti sinaptici legati all'autismo, tuttavia le mutazioni a carico di questi geni concorrono allo sviluppo di appena alcuni casi di autismo.

I disturbi legati all'autismo comprendono un gruppo eterogeneo di malattie che colpiscono circa 1 bambino su 1000.
Queste patologie sono caratterizzate da comportamenti rigidi e ripetitivi, scarsi interessi, sviluppo anomalo del linguaggio e compromissione delle relazioni sociali.
Esiste un importante contributo genetico allo sviluppo di questo tipo di patologie: è più probabile che sia malata una coppia di gemelli omozigoti rispetto ai gemelli eterozigoti, inoltre il rischio è 25 volte maggiore tra fratelli rispetto al resto della popolazione.

Studi epidemiologici suggeriscono un tipo di ereditarietà poligenica, tuttavia i meccanismi non sono ancora noti.

Gran parte dei geni predisponenti all'autismo codificano per proteine sinaptiche, comprese molecole di adesione della fessura sinaptica e componenti del citoplasma coinvolte con i recettori sinaptici.
Gran parte dei geni predisponenti all'epilessia sono coinvolti nel funzionamento dei canali ionici voltaggio-dipendenti o ligando-dipendenti e risultano interessati anche difetti delle proteine sinaptiche implicate nel rilascio dei neurotrasmettitori e delle vescicole sinaptiche.

Ciò fa pensare che autismo ed epilessia siano dovuti ad anomalie della funzionalità sinaptica e/o della connettività neurale a partire dal periodo dello sviluppo in cui i circuiti neurali vengono rimodellati dalle esperienze.

In questo scenario un ruolo importante è svolto da SYN1 che appartiene ad una famiglia di geni essenziali per la regolazione delle sinapsi, per il bilancio tra eccitazione ed inibizione e per il riarrangiamento delle connessioni tra neuroni.
Il picco di espressione di SYN1 avviene nelle settimane successive alla nascita, quando si verifica un ampio riarrangiamento delle sinapsi. Tuttavia in questa fase dello sviluppo non sono presenti né crisi epilettiche né disturbi comportamentali dovuti all'autismo poiché queste patologie si manifestano più tardi, nel corso dei primi anni di vita, quando avviene il rimodellamento delle sinapsi e dei circuiti neurali dipendente dalle esperienze vissute.

Sinapsine

Le sinapsine sono una famiglia di fosfoproteine coinvolte nella trasmissione sinaptica e nella plasticità delle sinapsi. Queste proteine regolano il traffico delle vescicole sinaptiche, partecipano alla regolazione della disponibilità al rilascio dei neurotrasmettitori da parte delle vescicole e sono in grado di interagire con il citoscheletro actinico. Risultano coinvolte nello sviluppo neurale, nella sinaptogenesi e nel mantenimento delle sinapsi mature.

L’interazione con le vescicole sinaptiche e con l’actina è modulata dalla fosforilazione delle sinapsine da parte di proteine chinasi come Ca++/calmodulina chinasi (CaMKII e CaMKI), MAP chinasi e protein-chinasi A (PKA).

Le sinapsine sono 4 proteine che rappresentano circa il 9% delle proteine totali presenti nella membrana delle vescicole sinaptiche.

La sinapsina I svolge la sua azione sulla superficie citoplasmatica delle vescicole sinaptiche, dove è deputata all’ancoraggio delle vescicole al citoscheletro e partecipa al meccanismo di liberazione del neurotrasmettitore dalle vescicole. Quando la sinapsina I viene fosforilata da una chinasi calcio-dipendente, si verifica il distacco della vescicola dal citoscheletro. 

La sinapsina I presenta 4 domini strutturali: A, B, C, D - i domini C e D sono coinvolti nel legame con l'actina - e due forme: Ia e Ib che derivano da splicing alternativo dello stesso gene.

Fonti

Anna Fassio, Lysanne Patry, Sonia Congia, Franco Onofri, Amelie Piton, Julie Gauthier, Davide Pozzi, Mirko Messa, Enrico Defranchi, Manuela Fadda, Anna Corradi, Pietro Baldelli, Line Lapointe, Judith St-Onge, Caroline Meloche, Laurent Mottron, Flavia Valtorta, Dang Khoa Nguyen, Guy A. Rouleau, Fabio Benfenati and Patrick Cossette “SYN1 loss-of-function mutations in ASD and partial epilepsy cause impaired synaptic function” Human Molecular Genetics 2011

Lo studio è stato in parte finanziato dalla Fondazione Telethon

Si ringrazia Telethon per la collaborazione