Azione terapeutica degli alcaloidi di Aconitum

Aconito - Foto di Cristina GandolaFra gli alcaloidi si annoverano importanti medicamenti e composti farmacologicamente attivi così come composti ad elevata tossicità. Nel genere Aconitum, così come in Delphium (Ranunculaceae), Garrya (Garryaceae) e Inula (Asteraceae), si trovano alcaloidi diterpenici. Gli alcaloidi di Aconitum napellus hanno interesse dal punto di vista farmacologico e l’aconitina è il principale di essi: si tratta di un alcaloide estere in cui l’alcamina aconina è esterificata con gli acidi acetico e benzoico.

L’aconitina è neurotossica e cardiotossica, letale alla dose di 3 – 6 mg.

Nella medicina tradizionale asiatica, in particolare cinese e giapponese, le preparazioni a base di radici di aconito (prevalentemente decotti o tinture) vengono prescritte, ad uso topico, per una serie di affezioni dolorose come artriti, reumatismi, emicrania, nevralgie, odontalgie, gotta, contusioni, fratture e ferite.
Le preparazioni utilizzate per via orale vengono impiegate come calmanti dell’attività cardiaca, respiratoria e della tosse.

In occidente l’aconito è usato prevalentemente in omeopatia ed è indicato come calmante dell’attività respiratoria e cardiaca e nella cura delle nevralgie del trigemino. È talvolta impiegato in alcune gastralgie e in alcuni casi di vomito incoercibile.
Dosi terapeutiche di tintura di aconito agiscono selettivamente sulle terminazioni nervose di senso specialmente quelle innervate dal trigemino.
Ad una iniziale eccitazione segue depressione e quindi un periodo più o meno lungo di anestesia, particolarmente utile nella terapia di alcune nevralgie del trigemino, ostiche ad ogni altro trattamento.

Attualmente i preparati a base di aconito sono impiegati prevalentemente nella medicina tradizionale orientale ed in omeopatia; non vengono usati nella medicina ufficiale in considerazione del loro ristretto indice terapeutico. Questi preparati devono perciò essere usati con grande cautela al fine di evitare la comparsa di fenomeni tossici che potrebbero manifestarsi perfino con il consumo di preparati a base di radici di aconito adeguatamente trattate. Infatti il contenuto in alcaloidi di tali preparazioni non è costante, può variare con la specie, il luogo di crescita, il tempo di raccolta ed il metodo di lavorazione. L’uso è reso ulteriormente difficoltoso dalla presenza di prodotti di degradazione. Inoltre, fino ad ora gli studi dimostrano che l’effetto tossico degli alcaloidi dell’aconito supera l’effetto terapeutico.

Omeopatia

Al giorno d’oggi l’aconito viene usato prevalentemente in omeopatia. Si adopera quasi sempre sotto forma di tintura.
I sintomi suscitati dall’aconito nella sua sperimentazione e nella sua tossicologia, costituiscono la guida per la prescrizione di questa pianta come rimedio omeopatico. Il loro carattere è prevalentemente infiammatorio, l’andamento iperacuto.
L’aconito è uno dei rimedi omeopatici elettivi della paralisi, ma cura anche influenze, malattie esantematiche o da raffreddamento, colpi di sole, infiammazioni cerebrali, epatiche, renali, oculari e auricolari, infarto, colera asiatico, attacchi di panico, cecità, shock da folgorazioni ed esiti di paure improvvise specie se causate da fulmini o da incendi. Il rimedio risulta indicato soprattutto in soggetti giovani e in buona salute che si ammalano all’improvviso e in modo violento.

Farmacologia degli alcaloidi dell’aconito

Le preparazioni di aconito, applicate localmente sulla cute e sulle mucose, inducono inizialmente un’eccitazione delle terminazioni nervose sensoriali ed una leggera sensazione di calore, cui segue un caratteristico formicolio e l’ottundimento della sensibilità con conseguente anestesia.
L’azione generale di tali alcaloidi sugli animali a sangue caldo è caratterizzata da un neurotropismo spiccatissimo che ha come sede d’elezione i centri bulbari ed in particolare il centro respiratorio.

La dose letale di aconitina nei topi è di 0,175 mg/Kg.

In tutti gli animali da laboratorio la sintomatologia dovuta a dosi tossiche è caratterizzata da una breve fase di eccitazione a cui seguono movimenti masticatori frequenti, accompagnati da abbondante salivazione e da conati di vomito. Si possono anche verificare paresi a cui segue difficoltà respiratoria che aumenta sempre più fino a provocare morte per asfissia.

I preparati a base di aconito, somministrati a dosi terapeutiche in un range che va da 0,005 a 0,02 mg/kg, provocano leggera bradicardia ed aumento della pressione arteriosa. Alla somministrazione di dosi più elevate consegue invece vasodilatazione e ipotensione.

Non tutti gli alcaloidi diterpenici presenti nelle diverse specie del genere Aconitum presentano il medesimo profilo farmacologico. Possiedono differenze sia qualitative che quantitative nella loro azione.
Tali alcaloidi agiscono a livello delle membrane dei tessuti eccitabili, come il cuore, il SNC ed i muscoli, interagendo come agonisti sui recettori specifici.

Gli effetti di questi alcaloidi a livello cardiaco sono caratteristici: nel cuore isolato di mammifero, la presenza di piccole dosi di aconitina porta ad un aumento della diastole e ad una diminuzione della contrazione sistolica. La fase tossica è inizialmente caratterizzata da disturbi a carico della coordinazione mentre in seguito il cuore tende a permanere in contrazione.
Questi alcaloidi sono in grado di agire direttamente sul tessuto miocardico, inducendo gravi forme di aritmia. Sperimentalmente è stato dimostrato che basse concentrazioni di aconitina, inferiori a 10-6 diminuiscono la frequenza cardiaca mentre concentrazioni maggiori di 10-6 danno tachicardia, depolarizzazione della cellula miocardica ed infine arresto cardiaco.
Sfruttando questa sua attività a livello cardiaco, l’aconitina viene usata in laboratorio, su animali da esperimento, per indurre aritmie in modo da poter valutare l’efficacia di farmaci antiaritmici.

Gran parte dei problemi cardiovascolari e neurologici dell’avvelenamento da aconitina possono essere spiegati in base all’azione che questo alcaloide esercita sui canali voltaggio dipendenti per il sodio a livello delle membrane cellulari dei tessuti eccitabili.
L’aconitina si lega ad alta affinità al canale voltaggio dipendente per il sodio interferendo nei processi che conducono all’inattivazione di tale canale. Questo alcaloide, infatti, induce uno stato di costante apertura di tale canale, provocando un prolungato aumento della permeabilità al sodio. L’influsso di questo ione ritarda la fase di ripolarizzazione della cellula, inducendo uno stato di depolarizzazione costante che riduce la normale capacità di risposta dei tessuti eccitabili nei confronti degli impulsi fisiologici.
Questo è alla base del blocco delle strutture cellulari coinvolte.

Gli effetti farmacologici di queste preparazioni vengono attribuite agli alcaloidi diterpenici che agiscono prevalentemente a livello del sistema nervoso centrale e periferico producendo effetti multipli, sebbene non si conoscano ancora nel dettaglio i meccanismi d’azione.

Gli alcaloidi dell’aconito vengono elimitati per via renale ma non si conosce l’esatta cinetica di eliminazione.

A dosi terapeutiche l’aconitina ha attività analgesica, agisce sul sistema nervoso periferico prima stimolando e poi paralizzando.
La mesaconitina pare abbia un effetto vasodilatante, sebbene non sia ancora noto il meccanismo d’azione. Questo alcaloide attiva la NO-sintasi a livello dell’endotelio, l’aumento di concentrazione dell’ossido nitrico nel vaso sanguigno promuove la vasodilatazione nei tessuti periferici. Inoltre possiede una forte attività antinocicettiva. Pare che la sua attività analgesica sia maggiore rispetto a quella della morfina. Mostra anche attività antiinfiammatoria ed esercita la sua azione attraverso il sistema nervoso centrale.
La lappaconitina è meno tossica rispetto ad aconitina e mesaconitina. Da studi di laboratorio effettuati sui topi è stato visto che questo alcaloide ha un forte effetto analgesico, superiore a quello dell’acido acetilsalicilico.

È molto importante studiare la relazione tra struttura chimica e tossicità di questi composti poiché la loro attività può essere spiegata come risultato delle caratteristiche della struttura molecolare.
Gli alcaloidi con peso molecolare maggiore mostrano effetto analgesico: questo suggerisce che l’effetto non si limita al sistema nervoso centrale, infatti gli alcaloidi dell’aconito agiscono inibendo la sintesi delle prostaglandine, attivano i canali voltaggio dipendenti per il sodio e inibiscono il reuptake della noradrenalina. L’effetto analgesico risulta essere prima periferico e poi centrale.

Le proprietà strutturali (peso molecolare, caratteristiche dei gruppi R,…) degli alcaloidi dell’aconito potrebbero spiegare sia l’effetto analgesico sia anestetico locale.
La stabilità molecolare svolge un ruolo cruciale nell’attività biologica di questi composti.
La maggiore efficacia sia come anestetici locali sia come analgesici è direttamente correlata al peso molecolare.
Gli alcaloidi stabili con elevato peso molecolare mostrano maggiore attività terapeutica.

La comprensione dei meccanismi d’azione e delle caratteristiche strutturali di questi alcaloidi potranno forse permettere in futuro applicazioni in campo medico come anestetici locali ed analgesici, infatti, maggiori conoscenze riguardo alle proprietà strutturali potranno consentire di ottenere derivati più efficaci e meno tossici.
Ad oggi, gli effetti terapeutici sono ritenuti secondari rispetto a quelli tossici e perciò è sconsigliato l’uso clinico.

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