Il fattore chiave che protegge dalla leucemia

sangueE’ stato identificato il fattore di trascrizione JunB/AP-1 che controlla la rapida proliferazione e differenziazione delle cellule staminali ematopoietiche. La perdita di questo fattore induce lo sviluppo di una malattia mieloproliferativa che prende avvio proprio dalle cellule staminali ematopoietiche.

Questa scoperta potrebbe aprire la strada a trattamenti più mirati per la cura della leucemia e altri tumori del sangue.

Durante la ricerca, inoltre, sono emerse prove che porterebbero ad una importante innovazione nel protocollo per il trapianto di midollo osseo che potrebbe migliorare le chances di guarigione in alcuni pazienti.

La ricerca, guidata da Emmanuelle Passegué della University of California, San Francisco e pubblicata sulla rivista Cancer Cell, dimostra che JunB è al centro di una complessa rete di segnali molecolari e ambientali che regolano la proliferazione e la differenziazione delle cellule staminali ematopoietiche – si tratta di cellule multipotenti e autorigeneranti che danno origine a tutte le cellule del sangue.

Passegué e colleghi hanno studiato il comportamento delle cellule staminali ematopoietiche carenti in JunB in vitro e in vivo su modello animale (topo).
In tutti i casi in cui le cellule staminali ematopoietiche sono state impiantate nei topi, i ricercatori hanno notato una progressiva espansione delle cellule mieloidi che costituiscono un tipo di leucocita maturo. Questa espansione ha portato, da 6 a 12 mesi dopo il trapianto, allo sviluppo di una malattia mieloproliferativa che può evolvere in leucemia.

Questa scoperta indica che la proliferazione delle cellule staminali ematopoietiche carenti in JunB può causare la leucemia.

Proprio come un semaforo che regola il traffico dei veicoli e previene gli incidenti, JunB riduce sia il tasso di proliferazione delle cellule staminali ematopoietiche sia il tasso di differenziazione verso la linea mieloide che in ultima analisi, si traduce in leucemia.

La perdita di JunB da parte delle cellule staminali ematopoietiche destabilizza una complessa rete di meccanismi che normalmente limitano la differenziazione mieloide, portando al dannegiamento della capacità di rispondere ai segnali provenienti dalle proteine recettoriali Notch e TGF che hanno un ruolo cruciale nel determinare il destino della cellula. Questo è dovuto in parte alla cattiva regolazione della trascrizione del gene Hes1.

“In futuro potremmo determinare la differenza tra normali cellule staminali ematopoietiche e cellule staminali leucemiche attraverso la regolazione genica. Questo ci potrebbe permettere di sviluppare terapie più mirate anche se al momento questi tipi di applicazioni terapeutiche sono ancora in fase di studio” afferma Passegué.

I risultati di questa ricerca dimostrano che l’inattivazione di JunB determina una cattiva regolazione del ciclo cellulare e aumenta la proliferazione e la differenziazione di cellule staminali ematopoietiche senza danneggiare il loro potenziale di rigenerazione in vivo.
La ricerca conferma inoltre alcuni dei meccanismi attraverso cui JunB normalmente limita la produzione di progenitori mieloidi, prevenendo in questo modo l’inizio di neoplasie mieloidi.

I ricercatori hanno trattato sia il gruppo di topi carenti in JnuB sia il gruppo di controllo con un farmaco chemioterapico allo scopo di eliminare la rigenerazione di cellule staminali ematopoietiche. Come ci si aspettava, i topi carenti in JunB hanno mostrato livelli più alti di cellule mieloidi rispetto al gruppo di controllo, ciò indica che la rigenerazione costante di una malattia mieloproliferativa dovuta a cellule staminali ematopoietiche crenti in JunB è persistita dopo il trattamento.
Quando i ricercatori hanno confrontato i tassi di sopravvivenza degli animali dopo molti cicli di trattamento hanno trovato piccole differenze tra i due gruppi, ciò indica che le cellule staminali ematopoietiche carenti in JunB sono resistenti quanto le cellule staminali ematopoietiche di controllo.

Monitorando le differenze tra i topi carenti in JunB e il gruppo di controllo, è apparso chiaro ai ricercatori che la purezza delle cellule staminali ematopoietiche è un fattore chiave nel determinare il successo dell’impianto. Gli scienziati infatti, erano inizialmente molto colpiti dalle differenze di impianto tra il gruppo JunB carente e il gruppo di controllo, ma con l’uso di cellule staminali ematopoietiche altamente purificate sono state ottenute capacità di impianto identiche nei due gruppi.

Questa considerazione potrebbe essere molto importante per i pazienti che si sottopongono a trapianto di midollo osseo per numerose patologie quali leucemia, linfoma, mieloma multiplo e alcuni altri tumori.

“Attualmente i pazienti che si sottopongono a trapianto di midollo osseo potrebbero non ricevere abbastanza cellule staminali ematopoietiche per garantire il successo dell’impianto. Usando cellule staminali ematopoietiche altamente purificate si potrebbero ottenere maggiori benefici” afferma Passegué.