La proteina che rallenta l’invecchiamento

giovane e vecchio - Foto di Gonzalo HaroLa proteina HIF permette la sopravvivenza delle cellule quando l’ossigeno scarseggia e svolge un ruolo molto importante nel determinare la longevità e la resistenza cellulare contro alcune malattie tipiche dell’età avanzata.

Nello studio, pubblicato sulla rivista Science, i ricercatori della University of Washington hanno scoperto che il nematode Caenorhabditis elegans vive più a lungo se il suo corredo genetico consente alle cellule di attivare la risposta ipossica (reazione protettiva delle cellule in condizioni di scarsità di ossigeno) anche in normali condizioni di ossigeno.

Non solo questi nematodi vivono di più ma le loro cellule risultano anche relativamente libere da proteine tossiche che si accumulano con il passare del tempo.

“L’aggregazione di proteine tossiche è stata documentata anche nell’uomo, nelle cellule cerebrali dei malati di Alzheimer, della Corea di Huntington e di numerose altre patologie neurodegenerative” afferma Matt Kaeberlein, professore di Patologia presso la University of Washington e autore dello studio.

La definizione dei meccanismi molecolari che prevengono l’accumulo di queste proteine nelle cellule potrebbe essere il punto di partenza per lo studio di nuovi target terapeutici per le numerose malattie degenerative che colpiscono l’uomo in età avanzata.

Matt Kaeberlein e colleghi hanno scoperto il ruolo “allunga vita” della risposta ipossica mentre studiavano i meccanismi attraverso cui le restrizioni alimentari rallentavano l’invecchiamento nei nematodi.

Le restrizioni alimentari sono note per aumentare la lunghezza della vita in numerosi organismi, sono stati svolti studi in particolare su nematodi, mosche e topi.

Lo stesso team di ricercatori aveva in precedenza scoperto che le restrizioni alimentari proteggono anche contro l’aggregazione tossica di proteine nei modelli animali (nematodi) di Alzheimer e Corea di Huntington.

Gli studi genetici, tuttavia, hanno mostrato che l’aumento di longevità dato dalla risposta ipossica è indipentente dai risultati ottenuti con le restrizioni alimentari.

“Queste scoperte suggeriscono che la risposta ipossica promuove la longevità e riduce l’accumulo di proteine tossiche attraverso un meccanismo che differisce sia da quello indotto dalle restrizioni alimentari sia rispetto alla risposta insulinica.
Si tratta perciò di un processo alternativo che necessita di ulteriori studi.
In futuro, forse, scopriremo che tutti questi meccanismi, che ora sembrano separati e distinti tra loro, convergono tutti in un unico meccanismo utile per ritardare gli effetti dell’invecchiamento” afferma Kaeberlein.

Il fattore chiave che controlla la risposta ipossica è la proteina HIF, a sua volta regolata dall’espressione di un’altra proteina chiamata VHL-1.

VHL-1 determina la degradazione di HIF da parte del proteasoma ed è proprio la degradazione della proteina che evita l’innesco della risposta ipossica in condizioni di ossigenazione nella norma.

I ricercatori hanno scoperto che i nematodi incapaci di sintetizzare VHL-1 mostravano una maggiore persistenza di HIF anche in presenza di ossigeno.
Questi animali, capaci di innescare la risposta ipossica in normali condizioni di ossigeno, avevano una vita più lunga del 30% rispetto ai nematodi le cui cellule sintetizzavano VHL-1 correttamente.

Gli animali carenti in VHL-1 risultavano anche più resistenti nei confronti delle proteine tossiche note per causare Alzheimer e Corea di Huntington, inoltre le loro cellule accumulavano meno lipofuscina, pigmento che si pensa essere un indicatore della salute animale durante l’invecchiamento.

“Queste osservazioni potrebbero suggerire che la risposta ipossica non solo aumenta la longevità, ma aumenta anche lo stato di buona salute e protegge contro i processi molecolari che portano allo sviluppo di malattie neurodegenerative” afferma Kaeberlein.

La capacità di risposta ipossica come anche le proteine HIF e VHL-1 sono presenti in tutti gli organismi, dai nematodi all’uomo. Con tutte le cautele del caso, questo potrebbe aprire in futuro nuove possibilità riguardo alla modulazione dell’attività di HIF come parte di un trattamento volto a ridurre l’incidenza delle patologie associate all’età e forse perfino a rallentare l’invecchiamento nell’uomo.
Bisogna però ricordare che ad oggi è noto che la modulazione di VHL-1 è associata all’insorgenza di tumori perciò ogni possibile futura terapia che avrà come obiettivo l’attivazione di HIF dovrà essere molto ben mirata e specifica per cellule che non vanno in rapida divisione, come le cellule cerebrali.

HIF regola l’attività di numerosi fattori coinvolti nella crescita e nella resistenza allo stress. Uno o più di questi fattori potrebbe essere la chiave per capire come la proteina HIF svolga un’azione protettiva nei confronti dell’invecchiamento negli animali, questo è il principale traguardo a cui mirano i ricercatori al momento.

“Se riusciremo a capire in modo molto approfondito come HIF rallenta l’invecchiamento, potremmo sviluppare terapie efficaci per trattare le patologie legate all’età” afferma Kaeberlein.

Lipofuscina

E’ un pigmento bruno o giallo parzialmente solubile nei grassi.
Le lipofuscine hanno una composizione variabile, sono principalmente costituite dai residui dell’ossidazione di lipidi e proteine, ma non mancano anche residui di carboidrati e sono presenti anche minerali.
Si presentano come granuli formati da molecole polimeriche non degradabili dalle idrolasi lisosomiali e nemmeno eliminabili per esocitosi. La loro non degradabilità è dovuta alla presenza di particolari legami tra i peptidi che le rendono simili alle materie plastiche.
L’unico modo per ridurre le lipofuscine è la proliferazione cellulare che consente la diluizione di queste sostanze.
Quindi le cellule in attiva replicazione non hanno problemi, mentre l’accumulo eccessivo di lipofuscine nelle cellule postmitotiche può portare all’apoptosi generando danni progressivi al tessuto di cui fanno parte.
Per questo motivo le lipofuscine sono legate all’invecchiamento.
Dopo i 20 anni di età questi pigmenti sono normalmente presenti in numerose cellule, distribuite come piccoli granuli generalmente intorno al nucleo. L’accumulo di lipofuscine può determinare lo spostamento del nucleo verso la periferia.
Le lipofuscine mostrano un accumulo progressivo, soprattutto nelle cellule nervose (cervello) e muscolari (miocardio), pare che le lipofuscine giovanili siano differenti rispetto a quelle accumulate in età avanzata.
L’accumulo di queste sostanze determina danni cellulari progressivi spesso associati a malattie neurodegenerative.