La correlazione fra HER-2 e il carcinoma mammario

seno - Foto di Stefan HellwigIn Italia, il carcinoma della mammella colpisce una donna su 10. Rappresenta il 25% di tutti i tumori che colpiscono le donne ed è la prima causa di morte per tumore nel sesso femminile, con un tasso di mortalità del 17% rispetto al totale dei decessi oncologici.

Le numerose ricerche condotte nell’ambito dei tumori della mammella hanno provocato un mutamento radicale dell’approccio terapeutico a questa neoplasia. Alla svolta hanno contribuito l’evoluzione delle tecniche diagnostiche strumentali e le conoscenze più approfondite sulla storia naturale e biomolecolare del carcinoma mammario.

In particolare, le terapie locali, come la chirurgia e la radioterapia, mirano ad asportare, distruggere o controllare le cellule cancerose di una determinata area corporea.
Le terapie sistemiche, come la chemioterapia e l’endocrinoterapia, distruggono o controllano le cellule cancerose diffuse in tutto l’organismo.

In ogni caso, il carcinoma mammario è una patologia sostenuta da diversi fattori che influenzano la crescita e la progressione della lesione neoplastica.
Per questo motivo, una singola paziente potrà ricevere solo una forma di trattamento o una combinazione di queste, praticate una alla volta o in successione.

Ad oggi, la scelta della terapia migliore si basa sull’analisi di diversi fattori:

  • l’età della paziente,
  • la presenza di menopausa fisiologica,
  • le condizioni generali di salute,
  • le dimensioni del tumore,
  • la localizzazione e lo stadio del tumore,
  • lo stato linfonodale e quello ormonale.

Inoltre, dall’analisi dei dati di letteratura si evince che il 15-25% delle donne colpite da carcinoma della mammella, mostra un’amplificazione del gene che codifica per HER-2, un fattore di crescita epiteliale umano, e una conseguente sovraespressione del recettore.
Questa situazione è associata ad una malattia aggressiva a prognosi infausta, con un notevole rischio di metastatizzazione a distanza.

Numerose evidenze sperimentali indicano, infatti, che il recettore HER-2 e’ spesso direttamente coinvolto nel processo di cancerogenesi.

Nonostante la sua caratterizzazione debba essere contestualizzata in un quadro più complesso che preveda anche l’analisi dei recettori ormonali, la positività a HER-2 conferisce, da sola, un dato di aggressività elevato al carcinoma mammario in esame. Questo fattore di crescita epiteliale rappresenta, di fatto, un fattore di rischio notevole anche per le pazienti che, in base all’espressione dei recettori ormonali, dovrebbero mostrare una prognosi più favorevole.

Oggi è possibile definire una parziale carta d’identità del tumore mammario grazie alla valutazione dello stato di HER-2 attraverso l’impiego di un test immuno-istochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate.
L’amplificazione del gene HER-2 deve essere individuata mediante ibridazione in situ tramite fluorescenza (FISH) o ibridazione cromogenica (CISH) di sezioni tumorali fissate.

Le pazienti candidate al trattamento con trastuzumab devono mostrare un punteggio IHC pari a 3+ o un risultato positivo nel test FISH o CISH.

Per assicurare risultati accurati e riproducibili, gli esami devono essere effettuati in laboratori specializzati in grado di garantire la validazione delle procedure analitiche.

Fare il test in fase molto precoce, addirittura durante l’intervento chirurgico, e non solo qualora si verificassero recidive, diventa dunque fondamentale.

In questo scenario si pone trastuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato, attivo contro il dominio extracellulare di HER-2.
Molteplici studi hanno mostrato come trastuzumab sia in grado di aumentare il tasso di sopravvivenza globale, nelle pazienti affette da tale patologia, in monoterapia o in combinazione con la chemioterapia tradizionale.
Le analisi dei sottogruppi dello studio internazionale, multicentrico, randomizzato HERceptin Adjuvant (HERA), dimostrano che la terapia adiuvante con questa molecola è in grado di ridurre il rischio di recidiva del tumore indipendentemente dallo stato linfonodale e recettoriale e garantisce un beneficio clinico in tutti i sottogruppi di pazienti.

Trastuzumab, però, ha dimensioni tali da non passare la barriera emato-encefalica, risultando pertanto inefficace nei confronti delle metastasi cerebrali. Attualmente, le opzioni terapeutiche per i pazienti con tumore mammario e metastasi cerebrali sono limitate agli steroidi, alla radioterapia e alla chirurgia.

Anche lapatinib inibisce l’attivazione di HER-2. Questa molecola, in associazione alla capecitabina, è stata approvata nel trattamento dei pazienti con carcinoma mammario HER-2+, la cui malattia è progredita dopo trattamento con trastuzumab, in combinazione con altri farmaci, come un’antraciclina ed un taxano.

Uno studio di fase II ancora in corso, suggerisce che lapatinib eserciti un’attività clinica nei pazienti, precedentemente trattati, con metastasi cerebrali da carcinoma mammario HER2+.

I pazienti arruolati nello studio presentavano lesioni cerebrali progressive documentate radiograficamente, successive ad una precedente terapia con trastuzumab e a radioterapia craniale.
E’ stato osservato che il 7% dei pazienti trattati in monoterapia con lapatinib, ha sperimentato una risposta parziale, definita come una riduzione volumetrica maggiore o uguale al 50% nelle lesioni cerebrali senza progressione tumorale al di fuori del cervello o peggioramento dei sintomi neurologici.

Infine, pertuzumab, un inibitore di dimerizzazione HER, è in fase di sviluppo come potenziale trattamento per il cancro al seno, ed è attualmente in corso l’arruolamento nello studio di fase III CLEOPATRA nel trattamento del tumore mammario metastatico HER2+, in cui pertuzumab è associato a trastuzumab e a taxotere.