Tumore al seno: la cura dalle origini ai giorni nostri

senoE’ stato appurato nel corso degli anni che gli estrogeni di origine endogena stimolano la proliferazione di neoplasie ormono-dipendenti. La riduzione dei livelli di estrogeni disponibili in circolo oppure l’inibizione/blocco dei recettori estrogenici possono rallentare o arrestare la proliferazione di tali neoplasie.

Un po’ di storia

Storicamente la terapia ormonale iniziò nel 1896, quando Beatson praticò, per la prima volta, l’ovariectomia per il trattamento di pazienti con tumore della mammella.

Beatson aveva infatti notato che la rimozione delle ovaie determinava una atrofia della ghiandola mammaria e al tempo stesso una regressione della neoplasia.

Si trattò di una intuizione clinica notevole se si tiene conto che la vera storia degli ormoni femminili ebbe inizio negli anni ‘20, con la scoperta, da parte di Doisy e Allen, di un ormone sessuale allora definito follicolina.
Solo nel 1960 con Jensen venne individuato e compreso il meccanismo di azione degli estrogeni con la scoperta del sito di legame recettoriale.

Da quel momento le conoscenze scientifiche sul ruolo degli ormoni sessuali si sono notevolmente perfezionate: tuttavia, il razionale è rimasto immodificato poiché si ritiene che gli estrogeni siano coinvolti nell’insorgenza e nello sviluppo di almeno un terzo dei tumori mammari e che pertanto la loro soppressione possa essere un trattamento efficace.

Un enorme passo in avanti avvenne con l’introduzione in terapia degli anti-estrogeni, i cosiddetti SERM o modulatori selettivi dei recettori estrogenici, dopo il fallimento della terapia androginica.

Tra i farmaci SERM l’antiestrogenico maggiormente utilizzato è il tamoxifene.

Un ulteriore progresso fu quello di affrancare le donne dalla castrazione chirurgica o chimica con l’introduzione dei super-agonisti.

Negli anni ’90 sono stati introdotti in commercio gli inibitori delle aromatasi che rappresentano un’opzione efficace per il trattamento del carcinoma mammario in post-menopausa.

Questi farmaci, infatti, inibendo l’enzima aromatasi, causano una riduzione dei livelli di estrogeni privando così il tessuto neoplastico di un importante fattore di crescita.

Fulvestrant, commercializzato a partire dal 2002 in USA e Brasile e dal 2004 in tutta l’Europa, è invece un antagonista del recettore estrogenico dotato di un’elevata affinità per il recettore stesso. A differenza di tamoxifene è privo di effetti agonisti parziali e può offrire importanti vantaggi nel trattamento della patologia estrogeno-dipendente.

In campo oncologico, la malattia metastatica è il banco di prova per valutare l’azione dei nuovi farmaci e, sulla base dei risultati prodotti, molti principi attivi vedono anticipato il loro impiego e la loro azione con una modalità adiuvante: è il caso, ad esempio, di tamoxifene.
In considerazione degli iniziali risultati positivi ottenuti nella terapia del carcinoma mammario in stadio avanzato, l’impiego di questo farmaco è stato esteso al trattamento adiuvante del carcinoma mammario primitivo e, successivamente, alla valutazione del suo impiego nell’ambito di studi clinici di chemio prevenzione condotti su vasta scala nelle donne ad alto rischio di sviluppare carcinoma mammario.

L’attività di Tamoxifene varia da un’azione agonista estrogenica totale a un effetto agonista parziale nonché a un’azione antagonista totale in funzione dei diversi tessuti.

Si ritiene che questo spettro d’attività così ampio possa spiegare la comparsa di alcuni effetti indesiderati, fra cui l’aumento della proliferazione endometriale e l’associazione con un incremento esiguo ma significativo di insorgenza del carcinoma all’endometrio.

I criteri clinici che guidano la scelta terapeutica sono differenti a seconda che ci si trovi in presenza di:

  • malattia indolente – lungo periodo disease-free, precedente risposta a ormono-terapia, età superiore ai 35 anni, metastasi scheletriche e/o ai tessuti molli e numero limitato di lesioni metastatiche
  • malattia aggressiva – breve periodo disease-free, mancata risposta alla ormono-terapia, età superiore ai 35 anni, metastasi viscerali ivi inclusa la linfangite neoplastica e numerosi siti metastatici.

Fattori prognostici

I fattori prognostici forniscono una stima della possibilità che durante la fase preclinica e clinica del tumore della mammella si sia verificata una micro disseminazione a distanza che sarà responsabile, in una notevole percentuale di pazienti, della ricaduta e dell’esito infausto.

Il ruolo prognostico tradizionale riguarda l’assetto dei linfonodi ascellari: all’aumentare del numero dei linfonodi coinvolti, si riduce sempre più l’aspettativa di vita della paziente nel tempo.

Il ruolo del linfonodo sentinella rimane fondamentale: se risultasse negativo alla biopsia verrebbe risparmiata alla paziente la possibilità di una dissezione ascellare senza influenzare la sua sopravvivenza.

Anche il diametro tumorale è altamente significativo nell’indicare la prognosi possibile di questi soggetti.

Tra gli altri fattori prognostici e predittivi si ricordano il grading e l’invasione linfatica e vascolare.
E’ in presenza di un grading elevato e di una invasione linfatica e vascolare che l’oncologo può fare una scelta terapeutica, con modalità adiuvante, piuttosto che un’altra.

Tra i fattori prognostici con ruolo ambivalente si ricordano i recettori per gli ormoni steroidei estrogeni/progesterone e l’overespressione dell’oncoproteina HER2/Neu. La presenza di quest’ultima si associa a una maggiore aggressività del tumore, aumentando sia il rischio di ricaduta che la mortalità a cinque anni.

All’inizio della terapia genica HER2/Neu veniva riscontrato in un terzo delle pazienti. Attualmente, invece, grazie all’utilizzo di anticorpi monoclonali e di chemioterapia con antracicline, taxani e trastuzumab, la sua presenza, e di conseguenza la sua aggressività, riguarda soltanto il 25% dell’intera popolazione colpita da carcinoma mammario.

Fattori prognostici e predittivi meno utilizzati sono invece gli attivatori del plasminogeno tipo urokinasi (uPA) e inibitori dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1).
Bassi livelli di uPA forniscono una prognosi eccellente per pazienti N-, mentre soggetti con alto valore di uPA traggono beneficio da un trattamento con chemioterapia adiuvante.