Emofilia: passato, presente e futuro

sangueL’emofilia è una patologia conosciuta fin dai tempi antichi, comporta emorragie e l’insorgenza di deficit a diversi livelli corporei. Fino all’inizio del XX secolo tale malattia ereditaria era considerata la conseguenza di una aumentata fragilità vasale.

Ancora agli inizi degli anni ’60, gli emofilici erano trattati con sangue intero o plasma fresco, ma questo trattamento non era sufficiente ad arrestare le emorragie più gravi e molti pazienti mostravano gravi alterazioni articolari o morivano in giovane età. La loro sopravvivenza media si attestava infatti intorno ai 10-15 anni anche nei Paesi più sviluppati.

Nel 1965, Judith Pool identificò, nei crioprecipitati di plasma fresco congelato, una proteina che, infusa nei pazienti con emofilia A, poteva contribuire ad arrestare le emorragie e assicurava l’emostasi in chirurgia. Questa frazione plasmatica estratta conteneva infatti elevate quantità di fattore VIII ma non, ad esempio, dell’altrettanto importante fattore di coagulazione, il fattore IX.

Nonostante la grande scoperta di Pool, la mortalità fra gli emofiliaci era ancora alta e la speranza di vita media fra le persone affette da tale patologia ancora molto inferiore rispetto alla popolazione generale. Il fattore limitante della scoperta di Pool fu la produzione di tale estratto, poiché essa dipendeva strettamente dal numero delle trasfusioni effettuate. Inoltre, i pazienti dovevano recarsi con regolarità quasi quotidiana presso i centri trasfusionali deputati alla sua produzione.

Il passo più importante che portò a un cambiamento radicale della qualità e dell’aspettativa di vita delle persone affette da emofilia fu la produzione in elevate quantità, nei primi anni ’70, di formulazioni liofilizzate di fattore VIII e IX, rendendo di fatto possibile il trattamento domiciliare.

I crioprecipitati e i prodotti a bassa purezza, infatti, potevano essere utilizzati solamente in ambiente ospedaliero sotto il diretto controllo del personale sanitario dal momento che erano disponibili soltanto per essere somministrati tramite lente infusioni endovenose che potevano causare l’insorgenza di reazioni allergiche.
Al contrario, le formulazioni liofilizzate potevano essere ricostituite in 20-30 mL d’acqua ed essere facilmente iniettate per via endovenosa.
Si trattò di un notevole passo in avanti nella cura della malattia, dal momento che i pazienti potevano recarsi nei centri trasfusionali ed imparare a gestire la patologia attraverso iniezioni compiute da loro stessi, dai familiari o, in alcuni casi, dai medici di famiglia, riducendo il pendolarismo imperante fino a quel momento.

Tutto ciò ebbe un impatto notevolmente positivo sulla loro qualità di vita.

Il trattamento domiciliare rese più semplice la gestione dell’atto emorragico rispetto al passato, quando un gap temporale elevato separava i primi segnali di emorragia dall’arrivo in ospedale e dalle cure prestate.

Questo passo in avanti determinò anche la nascita di centri globali di assistenza agli emofiliaci.

L’emofilia comporta l’insorgenza di deficit a diversi livelli corporei, per cui necessita di un approccio multidisciplinare che preveda la presenza contemporanea di internisti ematologi, ortopedici, addetti alla riabilitazione ed epatologi.
Il quadro clinico è caratterizzato, solitamente, da emorragie a prevalenza articolare che si manifestano in genere nel bambino intorno al primo anno di vita; possono essere presenti anche emorragie gravi in altre sedi, muscolari, profonde e a livello degli organi interni.

L’avvento del trattamento domiciliare ha permesso di intervenire sulla classificazione di gravità della patologia. Gli emofiliaci affetti dalla patologia “grave” venivano ora considerati affetti da malattia di “moderata entità”, dal momento che le cure avevano permesso di prevenire gli episodi di sanguinamento più intenso.
Si era così sviluppato il concetto di profilassi primaria.

La chirurgia ortopedica divenne così possibile e permise di correggere le anormalità muscolo-scheletriche sviluppatesi come conseguenza di un trattamento inadeguato degli episodi di sanguinamento muscolare e articolare.

Nel 1977, la scoperta della desmopressina, un derivato della vasopressina in grado di stimolare la produzione del fattore VIII nei pazienti non del tutto carenti, ha determinato un innovativo e sicuro trattamento per i pazienti affetti da emofilia A moderata. Tale farmaco ha permesso di ridurre l’uso dei plasma-derivati, contenere i rischi d’infezione e i costi sanitari.
La preparazione dei concentrati dal plasma umano comportava, però, il rischio di trasmissione di malattie legate al sangue, in particolare quelle causate dal virus dell’HIV e dell’epatite conosciuta all’epoca come “non A e non B” e classificabile oggi come epatite C.
Migliaia di persone affette da emofilia morirono in tutto il mondo negli anni ’80 e ’90 a causa dell’insorgenza dell’AIDS.
Soltanto verso la metà degli anni ’90 la terapia antiretrovirale che prevedeva la somministrazione multipla di farmaci, in particolare gli inibitori delle proteasi, cambiò radicalmente il corso delle infezioni da HIV, trasformando tale patologia mortale in una condizione cronica compatibile con una sopravvivenza prolungata e una qualità di vita accettabile.

Dal 1984-85, con l’applicazione del processo di inattivazione virale al calore secco, non si sono più verificati casi di siero conversione HIV.
La possibilità di trasmissione dell’epatite C venne abolita con l’inattivazione virale con vapore e solvente detergente, con produzione di concentrati di fattore VIII e fattore IX ad elevata purezza.

Il progressivo miglioramento dei metodi di inattivazione virale e delle tecniche diagnostiche utilizzate per lo screening del sangue proveniente dai donatori, avevano dato un elevato grado di sicurezza ai concentrati di derivazione plasmatica.
Si calcola che negli ultimi 15 anni non sia stato trasmesso alcun virus dell’epatite né l’AIDS ai pazienti che fanno uso di emoderivati.

Negli anni ’80 sono stati clonati i geni del fattore VIII e del fattore IX.
Nella seconda metà degli anni ’80, inoltre, i progressi nello sviluppo delle tecnologie riguardanti lo studio del DNA, hanno dato l’impulso alla produzione del fattore VIII ricombinante, e del fattore IX conseguentemente, con la pubblicazione, nel 1989, del primo report di efficacia di tale fattore in due pazienti.

Negli anni ’90 le tecniche di ingegneria genetica hanno reso possibile la produzione di concentrati ricombinanti, ad elevata purezza e sicurezza, attualmente ottenuti in mezzi di coltura privi di proteine di origine animale.
In particolare, nel 1999 è nata la seconda generazione di fattore VIII ricombinante prodotto senza albumina nella formulazione finale.
Il 2004 è stato l’anno di nascita della terza generazione di tale fattore ricombinante, prodotto senza proteine animali né umane nel mezzo di coltura.
Nel 2009 è stata prodotta la quarta generazione, concepita senza proteine animali e umane né anticorpi monoclonali murini.

Lo sviluppo di inibitori è un altro aspetto rilevante nel trattamento dell’emofilia. La presenza di anticorpi anti fattore VIII e IX rende inefficace, infatti, la terapia con concentrati di fattori.

A questo proposito, grazie al contributo dell’AIFA e di fonti indipendenti, sta per partire uno studio internazionale, open-label, randomizzato e prospettico il cui obiettivo è quello di confrontare l’immugenicità della classe dei fattori ricombinanti con la classe dei plasma-derivati.

Nel prossimo futuro si concretizzeranno numerosi miglioramenti tecnologici sia nei prodotti di derivazione plasmatici che ricombinante. Alcune compagnie farmaceutiche, inoltre, si stanno occupando dello sviluppo e della produzione di fattori a più lunga emivita, in grado di richiedere infusioni meno frequenti.
Attualmente, infatti, il fattore VIII infuso rimane in circolo per circa 12 ore.
Grazie allo sviluppo tecnologico, si renderà possibile una modificazione delle caratteristiche biochimiche dei fattori di coagulazione, che potranno essere resi maggiormente attivi e meno antigenici.
Diversi studi clinici di fase I, II e III attualmente in corso sono basati sulla PEGilazione dei fattori o dei veicoli dei fattori stessi, come ad esempio i liposomi.

La conservazione a temperatura ambiente del prodotto, una resa maggiore nel processo di purificazione dal plasma e la somministrazione per via orale contribuiranno a migliorare la qualità di vita degli emofilici.

Altri approcci che potranno essere attuati nei Paesi in via di sviluppo con elevata tecnologia, come India e Cina, assicurerebbero l’estrazione dei fattori di coagulazione dal latte di animali transgenici. In futuro, inoltre, sarà possibile aumentare l’espressione del transgene nelle cellule in modo da ottenere rese elevate a un prezzo inferiore.

I nuovi farmaci contro l’emofilia potrebbero mitigare in parte anche il rischio emorragico causato da anticoagulanti e antipiastrinici dal momento che il fattore VII ricombinante svolge un ruolo di emostatico aspecifico e viene utilizzato off label nel trattamento dei pazienti in cura con farmaci antitrombotici.