Eritrociti artificiali per il rilascio di farmaci

eritrociti - Foto di GerardSono state messe a punto delle cellule artificiali che mimano per forma, dimensione e funzione gli eritrociti naturali. Queste particelle sintetiche potranno in futuro svolgere importanti funzioni nell’organismo umano: una volta immesse nel circolo sanguigno potrebbero servire per il trasporto di ossigeno, di marcatori e di farmaci.

I globuli rossi sono cellule del sangue che hanno l’aspetto di dischi flessibili e la capacità di trasportare l’ossigeno ai diversi distretti del corpo passando attraverso i più piccoli capillari sanguigni.
Le straordinarie caratteristiche strutturali e funzionali degli eritrociti naturali li rendono perfettamente adatti per svolgere al meglio la loro funzione biologica. Tali caratteristiche, compresa la forma doppiamente concava, sono molto difficili da “copiare” in laboratorio allo scopo di riuscire a realizzare un analogo artificiale altrettanto efficiente.

Un team di ricercatori della University of California – Santa Barbara, in collaborazione con i colleghi della Harvard MIT Division of Health Sciences and Technology di Cambridge in Massachusetts, hanno condotto uno studio riguardante i carriers terapeutici per il rilascio di sostanze farmacologicamente attive nell’organismo.
Prendendo spunto dalla natura, hanno creato particelle artificiali che mimano le caratteristiche strutturali e funzionali dei globuli rossi.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati su PNAS (Proceedings of the National Academy of Science).

Le attuali strategie per sintetizzare carriers capaci di rilasciare farmaci nell’organismo si basano essenzialmente sull’innovazione dei materiali impiegati e sullo sviluppo dei metodi di sintesi.
I carriers sintetici hanno offerto fino ad ora numerosi vantaggi per il trasporto e il rilascio di sostanze farmacologicamente attive, ma non possono certo competere con la sofisticata efficienza dei trasportatori naturali.

Il gruppo di ricerca, specializzato nello studio del rilascio dei farmaci, ha individuato un modo per realizzare particelle costituite da polimeri e proteine biodegradabili e biocompatibili tali da avere la stessa dimensione, forma e flessibilità dei globuli rossi naturali.

I ricercatori pensano che queste cellule artificiali potrebbero essere molto efficienti non solo per il trasporto dell’ossigeno ma anche come veicolo di agenti terapeutici.

“Sono stati realizzati centinaia di diversi polimeri di varie dimensioni con lo scopo di veicolare e rilasciare i farmaci direttamente nel distretto corporeo desiderato, ma si assomigliano tutti e sono tutti sintetici e sferici” commenta Samir Mitragotri, ingegnere chimico presso la University of California – Santa Barbara, che ha guidato il lavoro di ricerca.
“Pensando al mondo biologico, vediamo che la natura usa ogni tipo di particella per il rilascio delle proprie sostanze. Batteri, cellule, virus, sono tutti disegnati in modo tale da compiere, con estrema efficienza, funzioni molto specifiche” prosegue Mitragotri.

Per realizzare cellule sintetiche mimando la “perfezione della natura” i ricercatori hanno iniziato da particelle sferiche create a partire da un polimero comune, chiamato PLGA (poly lactic-co-glycolic acid), noto per le sue caratteristiche di biocompatibilità e di biodegradabilità. Trattando le sfere con alcol si poteva osservare che queste si sgonfiavano e collassavano andando ad assumere l’aspetto “a fossette” tipico degli eritrociti.
La particella di PLGA si prestava dunque come stampo attorno al quale i ricercatori potevano depositare strati di proteine. 
Dopo aver crosslinkato le proteine affinché potessero rimanere agganciate tra loro, i ricercatori hanno sciolto la struttura interna di PLGA.
Il risultato è un involucro proteico morbido e flessibile di dimensioni e aspetto corrispondente a quello di un eritrocita.
A partire da questo involucro, i ricercatori possono operare modifiche al rivestimento proteico inserendo ad esempio emoglobina per il trasporto dell’ossigeno.

Attualmente Mitragotri e colleghi hanno dimostrato che queste cellule sintetiche sono abbastanza flessibili da poter essere compresse e fluire attraverso i capillari, inoltre, possono essere addizionate con sostanze farmacologiche durante il processo di preparazione.

I ricercatori hanno anche sperimentato l’incapsulamento nelle cellule sintetiche di nanoparticelle di ossido di ferro con lo scopo di creare un possibile agente di contrasto per la MRI (Magnetic Resonance Imaging).
“Si potrebbe arrivare ad immettere queste cellule nel sangue per monitorare il flusso sanguigno” spiega Mitragotri.

“Questa ricerca è decisamente innovativa. Sia il concetto di base sia il metodo di sintesi sono molto interessanti perché danno grande importanza alla forma della particella. E’ proprio la forma a risultare importante per conferire determinate caratteristiche come l’idrodinamicità delle particelle in un fluido e come le diverse entità biologiche possono interagire con loro” afferma Ali Khademhosseini, ingegnere biomedico presso la Harvard MIT Division of Health Sciences and Technology.

In futuro queste cellule sintetiche così flessibili e potenzialmente più durevoli rispetto alle cellule naturali, riserveranno grandi prospettive come veicolo per l’introduzione e il rilascio di farmaci nell’organismo, ma prima di arrivare ad un livello così elevato di efficienza sono necessari numerosi test.
La fase più critica che le cellule sintetiche devono ancora superare sarà restare per lungo tempo nel circolo sanguigno senza correre il rischio di essere eliminate rapidamente o scatenare la risposta immunitaria dell’organismo.

Fin dagli anni ’50 i ricercatori hanno cercato di mimare artificialmente i globuli rossi e già nel 1966 il ricercatore Thomas Chang, della McGill University in Quebec – Canada, riuscì a creare particelle capaci di variare la propria forma e dimensione. Tali cellule potevano anche fluire attraverso i capillari ed avevano dimensioni simili a quelle degli eritrociti. All’epoca il problema fu che le cellule sintetiche venivano eliminate dal circolo sanguigno nell’arco di 30 secondi.
Negli anni ’70 fu scoperto che cellule sanguigne artificiali funzionavano meglio se della dimensione di 200 nanometri o anche meno – 30 volte più piccole rispetto agli eritrociti naturali.

I ricercatori quindi concentrano ora i propri sforzi sulla capacità delle cellule sintetiche di restare in circolo il più a lungo possibile.

Bisogna infatti considerare che anche le particelle sintetiche più avanzate vengono eliminate dal circolo sanguigno in modo incredibilmente rapido.

“La nanoparticella che è durata più a lungo in circolo è stata eliminata dopo circa 24 ore. Quindi è necessario sviluppare un approccio innovativo per prolungare nel tempo la presenza nel circolo sanguigno delle cellule sintetiche.
Questa ricerca potrebbe rappresentare un importante passo verso la giusta direzione, sempre che l’organismo riesca a trattenere in circolo le cellule sintetiche per un periodo di due o tre mesi come accade per gli eritrociti naturali” afferma Jeffrey Karp, professore presso la Harvard MIT Division of Health Sciences and Technology.
Una ulteriore possibilità, secondo il professor Karp, risiede nel modificare la dimensione delle cellule sintetiche, operazione che non dovrebbe rappresentare una grossa difficoltà in base al metodo di sintesi messo a punto da Mitragotri e colleghi.

Il prossimo passo dei ricercatori sarà testare le nuove cellule sintetiche su modello animale.
Mitragotri e colleghi intendono inoltre proseguire gli studi: osservando ciò che avviene in natura potranno mettere a punto altri metodi per mimare il rilascio di sostanze.
“Abbiamo iniziato con i globuli rossi del sangue, ma esistono numerose altre sfide interessanti, come occuparsi di virus o batteri sintetici. Il desiderio è di costruire un ponte che unisca da una parte il mondo sintetico e dall’altra il mondo biologico” commenta Mitragotri.