Un nuovo modello per lo studio dell’epatite

virus - Foto di LeonardiniE’ stato realizzato un nuovo modello animale, si tratta di un topo che ospita nel proprio fegato un gran numero di epatociti umani. Questo topo dal fegato modificato consentirà una più efficace sperimentazione clinica con lo scopo di migliorare la comprensione del virus dell’epatite per individuare nuove strategie terapeutiche atte al trattamento dei pazienti HBV e HCV positivi.

Un gruppo di ricercatori americani della Rockefeller University di New York e della Mount Sinai School of Medicine di New York ha creato un topo in grado di trattenere nel proprio fegato epatociti umani precedentemente iniettati. Questo topo modificato geneticamente potrà essere un ottimo modello per verificare l’efficacia di nuovi farmaci per l’epatite.

Le ricerche volte ad una migliore comprensione di come si comporta il virus dell’epatite nell’organismo umano devono superare alcuni importanti ostacoli: questo virus è molto difficile da far replicare in laboratorio, uno dei motivi è che le cellule epatiche cambiano immediatamente appena estratte dall’organismo e risultano difficili da far crescere in una petri. Una ulteriore difficoltà è rappresentata dal fatto che il virus dell’epatite infetta soltanto l’uomo e lo scimpanzé, non provoca effetti sugli altri animali perciò i comuni modelli da laboratorio, come i roditori, non possono essere impiegati.

“E’ veramente una necessità poter disporre di un modello animale per studiare il virus” afferma Karl Bissig, autore dello studio.

I ricercatori hanno quindi pensato di creare un modello murino che permettesse loro di studiare in modo realistico e approfondito il virus dell’epatite.

Lo studio è stato pubblicato sul Journal of Clinical Investigation.

Il topo dal fegato umano nasce da un lungo lavoro che si basa su un modello sviluppato anni fa con lo scopo di facilitare la crescita degli epatociti umani una volta iniettati nel fegato di un topo. I ricercatori modificarono il topo con un gene che induceva l’apoptosi delle proprie cellule epatiche e questa morte programmata forniva un vantaggio alle cellule umane appena impiantate tanto che esse erano in grado di ripopolare il fegato dell’ospite murino.
La ricerca rivelò che i topi geneticamente modificati morivano prematuramente e questo implicava che l’iniezione degli epatociti umani doveva essere eseguita entro le prime settimane di vita del topo risultando perciò una procedura rischiosa che spesso portava ad emorragie fatali.

Bissig e colleghi sono riusciti a superare i limiti della ricerca precedente ed hanno creato un topo geneticamente modificato in cui l’introduzione degli epatociti umani risulta più facile da controllare.

I ricercatori hanno indotto diverse mutazioni: hanno interrotto la produzione di immunoglobuline così il topo immunosoppresso non può rigettare gli epatociti umani; hanno interferito con il metabolismo della tirosina causando accumuli tossici dell’amminoacido a livello epatico tali da facilitare la morte degli epatociti del topo a vantaggio degli epatociti umani.
Per non far morire troppo presto le cellule epatiche del topo, il team di ricercatori ha somministrato un farmaco che riduce gli effetti collaterali degli accumuli di tirosina così è possibile operare un controllo sul tasso di mortalità degli epatociti.
A questo punto hanno iniettato gli epatociti provenienti da donatori umani ed hanno scoperto che queste cellule erano capaci di rimpiazzare il 97% del fegato del topo.

Il modello murino così modificato è stato infettato con i virus dell’epatite B e C.
I topi infetti mostravano alti livelli del virus nel sangue mentre i topi di controllo riuscivano a liberarsi del virus molto rapidamente non essendo ricettivi alla malattia.
Dopo trattamento con un farmaco per l’epatite C in uso sull’uomo, il team di ricercatori ha verificato una riduzione significativa della viremia nel circolo sanguigno dei roditori infettati paragonabile a ciò che accade nei pazienti umani.

“Il nuovo modello murino è un importante miglioramento per lo studio delle epatiti. Un ulteriore passo sarà riuscire a impiantare altri tipi di cellule umane normalmente presenti nel fegato” spiega Charles Rice che dirige il laboratorio di virologia e malattie infettive presso la Rockefeller University.

Gran parte del fegato umano è costituito da epatociti ma ci sono numerosi altri tipi cellulari che interagiscono con gli epatociti e che influiscono sulle modalità di infezione da parte dei virus dell’epatite B e C e del plamodio della malaria.

Creare un modello di fegato il più possibile affine a quello umano potrebbe facilitare lo studio e la messa a punto di nuovi farmaci per il trattamento delle principali patologie epatiche.

Per realizzare un accurato modello di fegato umano in un topo sarebbe importante un ulteriore miglioramento che consisterebbe nel ricreare anche un sistema immunitario simile a quello umano, come suggerisce Raymond Chung, professore associato di medicina alla Harvard Medical School.
“Il modello murino realizzato da Bissig e colleghi è ancora lontano da essere un modello ideale. Non è possibile valutare in modo accurato gli effetti di nuovi farmaci antivirali senza una corretta risposta immunitaria” afferma Chung.

Nel prossimo futuro il team di ricercatori guidati da Bissig spera di riuscire a mettere a punto un sistema immunitario umano nel modello murino così da poter verificare come agisce il virus dell’epatite, non solo in un fegato umano, ma anche in presenza di un sistema immunitario umano normale e in salute.