Terapia anti HCV: il peginterferone

terapia anti HCV - Foto di LeonardiniUna completa eradicazione di HCV rappresenta l’obiettivo primario nel trattamento dei soggetti affetti da epatite C cronica. In questo modo appare possibile prevenire le complicanze più temibili della malattia, quali l’epatocarcinoma e la morte del paziente dovuta a danno epatico.

L’interferone-a ha rappresentato il miglior trattamento farmacologico fin dall’identificazione di HCV, nel 1989, sia da solo, in somministrazione trisettimanale, sia in combinazione con l’analogo nucleosidico ribavirina.

La classe degli interferoni è in grado di ridurre la proliferazione delle particelle virali attraverso la produzione di citochine e stimolando l’azione del sistema immunitario.

Quando l’interferone-a viene somministrato per via subcutanea, si lega selettivamente ai recettori presenti su diverse superfici cellulari, compresi gli epatociti, inibendo la replicazione virale e favorendo l’apoptosi delle cellule già infettate.
La ribavirina, invece, mostra in vivo una minima azione antivirale su HCV, ma in associazione con interferone-a appare in grado di ridurre de novo l’infezione epatocitaria e mostrerebbe proprietà immunomodulatorie.

La relativamente recente introduzione delle forme peghilate di interferone-a ha sostanzialmente migliorato la SVR (sustained virologic response), rispetto alla somministrazione di interferone-a non modificato, ottimizzando i parametri farmacocinetici e farmacodinamici, e riducendo la clearance del farmaco con un conseguente aumento dell’emivita.
Tutto ciò si traduce in una costante soppressione della replicazione virale che rende il trattamento con le forme peghilate di interferone e ribavirina farmacologicamente superiore al trattamento con interferone-a standard e ribavirina.

Attualmente, sono disponibili due interferoni peghilati: peginterferone a-2a e peginterferone a-2b. Le due molecole differiscono per la natura e le dimensioni della peghilazione.

La coniugazione covalente di PEG alle proteine o ai peptidi modifica le loro caratteristiche chimiche e fisiche, modificandone la farmacocinetica e la farmacodinamica, riducendo l’immunogenicità e aumentando la stabilità del farmaco.

Le diverse proprietà farmacocinetiche mostrate dai due interferoni peghilati causano un diverso regime di dosaggio: peginterferone a-2b viene somministrato in base al peso corporeo mentre peginterferone a-2a viene somministrato a dose fissa.

Le differenze nelle proprietà della peghilazione attuata su peginterferone a-2a e peginterferone a-2b sono illustrate di seguito.

Differenze chimiche e strutturali fra i due interferoni peghiati:

Struttura di PEG
Peginterferone a-2b (12 kDa) – Piccola e lineare 12 kDa mPEG
Peginterferone a-2a (40 kDa) – Due catene da 20 kDa di mPEG unite a formare una lunga e ramificata da 40 kDa

Coniugazione di PEG
Peginterferone a-2b – L’attivazione di mPEG con succimidil carbonato (SC-PEG) ha come risultato potenziale reazioni con numerosi aminoacidi
Peginterferone a-2a – L’attivazione di mPEG con N-idrossisuccinimide (PEG2-NHS) comporta l’attacco con residui di lisina

Isomeri di posizione
Peginterferone a-2b – 13
Peginterferone a-2a – 6

Legami con proteine
Peginterferone a-2b – I principali isomeri di posizione (12 kDa PEG si attaccano a istidina) formano un legame carbonilico instabile
Peginterferone a-2a – Legame ammidico stabile tra mPEG e lisina lungo la catena proteica

Monopeghilazione
Peginterferone a-2b – 95%
Peginterferone a-2a – 95%

Stabilità
Peginterferone a-2b – Conservata come polvere, va immediatamente ricostituita prima dell’iniezione
Peginterferone a-2a – Conservata in soluzione, è stabile per almeno 2 anni

(mPEG = monometossi polietilen glicole; PEG = glicole polietilenico)
Durante il trattamento, la risposta virologica appare molto importante per determinare la durata della terapia.
La risposta virologica precoce (EVR, early virological response) è una riduzione del titolo virale nel siero o un titolo virale non misurabile (EVR completa), dopo 12 settimane di trattamento ed è riconosciuto come un buon indicatore dell’outcome terapeutico con un valore predittivo negativo del 97-100% dei casi per la SVR.
La risposta virologica rapida (RVR, rapid virological response), è definita come un titolo virale non misurabile al termine della quarta settimana di terapia e permette una maggiore individualizzazione del trattamento. Diversi studi mostrano come l’ottenimento di una RVR potrebbe ridurre le settimane di trattamento in alcuni pazienti affetti dal genotipo 2 e 3 di HCV.

Due studi internazionali, multicentrici e randomizzati hanno dimostrato la maggior efficacia della terapia combinata con peginterferone e ribavirina rispetto al trattamento con interferone standard e ribavirina (Manns, 2008; Fried , 2002). In particolare, nello studio di Manns peginterferone a-2b mostrava tassi di SVR pari al 54% rispetto al 47% riportato dal trattamento con interferone standard e ribavirina. Una sottoanalisi per genotipo HCV ha mostrato come il maggior beneficio si osserva nei pazienti con genotipo 1, con una percentuale del 42% rispetto al 33% ottenuto dalla terapia con interferone standard. Anche nello studio di Fried la terapia combinata con peginterferone a-2a e ribavirina risultava più efficace di quella con interferone standard.

La maggiore efficacia degli interferoni peghilati ha portato, quindi, alla registrazione di entrambi i farmaci in combinazione con ribavirina come terapia iniziale nei pazienti affetti da epatite cronica C.

Lo studio IDEAL

Lo studio IDEAL è un mega-trial randomizzato condotto su 3070 pazienti naive in 118 centri statunitensi e, diversamente rispetto ad altri trials, è stato condotto solamente su pazienti affetti da epatite C cronica con genotipo 1 con prevalenza del genotipo 1a, ad alta carica virale. La popolazione inclusa nello studio è costituita per due terzi da soggetti di etnia bianca e per un terzo da soggetti afroamericani, ispanici e asiatici.

Allo stato attuale, lo studio IDEAL appare come il trial controllato di maggiori dimensioni condotto in pazienti con epatite cronica C. Lo scopo dello studio non è confrontare direttamente l’efficacia dei due PEG-IFN (alfa-2b e alfa- 2a). Tale confronto, infatti, sarebbe oggi inutile e poco rilevante sul piano clinico, poiché sia negli studi registrativi sia nei trials successivamente pubblicati, l’efficacia terapeutica osservata tra i due farmaci è stata sostanzialmente sovrapponibile. Le modeste differenze di efficacia osservate talvolta a favore di PEG-IFN alfa-2a e talvolta a favore di PEGIFN alfa-2b possono essere infatti riconducibili a una molteplicità di fattori e certamente non possono essere interpretate come evidenze di superiorità di un farmaco sull’altro.
Come atteso, sulla base dei risultati di 40 trials riguardanti la terapia con PEG-IFN alfa-2a o PEG-IFN alfa-2b nei pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 precedentemente pubblicati, la risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR) è risultata pari a circa il 40%, sovrapponibile fra il braccio trattato con PEG-IFN alfa-2a e quello trattato con PEG-IFN alfa-2b. Al contrario, non del tutto prevedibile è risultata la sovrapponibilità della SVR fra i due bracci di trattamento con PEG-IFN alfa-2b (dose standard versus dose bassa). Sebbene una SVR del 40% fosse già stata riportata in un trial multicentrico italiano indipendente pubblicato nel 2004 in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 trattati con PEG-IFN alfa-2b e ribavirina, tale studio presenta come limite l’assenza di un’analisi dei risultati separata per genotipo 1b rispetto a genotipo 1 a.

Indicazioni per il trattamento

L’epatite C cronica è una patologia dal decorso lungo e indolente. Inoltre, la maggior parte degli individui affetti risulta asintomatica e ciò comporta una aumentata incidenza di mortalità e morbilità nella popolazione.

La valutazione iniziale del paziente dovrebbe includere una anamnesi dettagliata, con speciale enfasi ai fattori di rischio per le infezioni ematologiche e l’abuso di alcol. L’esame fisico dovrebbe focalizzarsi sugli eventuali segni di una malattia epatica cronica, di una cirrosi (eritema palmare, ginecomastia, tremore intermittente e atrofia testicolare), sulla presenza di ipertensione portale o di segni o sintomi di encefalopatia epatica. I test di laboratorio dovrebbero includere una valutazione degli enzimi epatici, i tests di funzionalità epatica (albumina, bilirubina e tempo di protrombina), un conteggio globale delle cellule ematiche e i tests di funzionalità renale.

Il trattamento antivirale dovrebbe essere preso in considerazione per tutti i pazienti affetti da HCV.

Tale trattamento appare lungo e ciò favorisce il verificarsi di eventi avversi. Prima di iniziare, dovrebbero essere quantificati la possibilità di successo terapeutico, lo stadio della fibrosi epatica, gli eventi avversi attesi e la motivazione del paziente. Potrebbe essere consigliabile posporre la terapia qualora la biopsia non abbia evidenziato tracce di infiammazione o fibrosi epatica. Controindicazioni al trattamento antivirale sono dati dalla presenza di Child-Pugh di classe B o C, di cirrosi o altre comorbidità significative, quali una malattia cardiaca severa, una malattia ostruttiva polmonare, la presenza di malattie autoimmuni, come il lupus eritematosus, e disordini psichici.

I fattori predisponenti a una mancata risposta terapeutica sono dati da un’età superiore a 70 anni, dalla presenza di lievi comorbilità, e da diversi fattori sociali. I pazienti affetti da comorbidità quali depressione, COPD, psoriasi e diabete mellito dovrebbero essere informati circa la possibile esacerbazione delle loro patologie.
È raccomandabile un consulto con altri specialisti (psichiatri, pneumologi, dermatologi, internisti, oftalmologi) prima di iniziare il trattamento antivirale e si consiglia di prendere eventuali precauzioni, se ritenute necessarie.
È, inoltre, necessario rivalutare lo stadio della malattia epatica, la durata della terapia e la possibilità si ottenere un SVR. Ulteriori fattori predisponenti una mancata risposta sono date dal genere maschile, dalla razza afro-americana, dall’obesità e da alti livelli di γ-GT.

Monitoraggio dei pazienti che non richiedono una terapia antivirale

I pazienti che manifestano controindicazioni alla terapia antivirale per la presenza di comorbilità quali COPD o diabete mellito grave, i pazienti che rifiutano la terapia e coloro che non ottengono un valore di SVR dopo la terapia antivirale, dovrebbero essere monitorati costantemente da un epatologo ed effettuare tests ematici di routine (ALAT, ASAT, albuminemia, bilirubinemia, conteggio delle cellule del sangue). Gli ultrasuoni addominali dovrebbero essere prescritti ogni 3/5 anni. I pazienti con cirrosi dovrebbero essere monitorati ogni 6 mesi.

Pazienti che non rispondono alla terapia

Approssimativamente il 20-50% dei pazienti non rispondono agli attuali trattamenti farmacologici attuati con peginterferone e ribavirina.
È possibile distinguere tre tipologie di pazienti che non ottengono un SVR: coloro che non rispondono alla terapia, i recidivi e i fortemente recidivi.
Il fattore virale maggiormente non responsivo è associato al genotipo 1 o 4.
Diversi studi hanno dimostrato come un iniziale elevato carico virologico è associato a una bassa possibilità di ottenere un SVR. Il ritrattamento dei pazienti che non hanno ottenuto un SVR dovrebbe essere effettuato in un setting investigazionale.

Durata ottimale del trattamento

I pazienti che presentano un genotipo 1 dovrebbero essere trattati con peginterferone alfa e ribavirina per 48 settimane, utilizzando, eventualmente, dosaggi più elevati di ribavirina, mentre i soggetti con genotipo 2 e 3 possono ricevere la terapia per una durata temporale inferiore con dosaggi più contenuti di ribavirina. La durata raccomandata della terapia in presenza di un genotipo 2 e 3 è di 24 settimane (NIH – National Institutes of Health, 2002).

Il responso virologico alla dodicesima settimana: una pietra miliare

L’EVR è un marker molto importante per stabilire il successo o l’insuccesso terapeutico. Diversi studi clinici hanno mostrato come i pazienti che non riescono ad ottenere l’EVR durante le prime 12 settimane di trattamento mostrano solo poche possibilità (<3%) di ottenere un SVR al termine delle settimane di terapia (NIH, 2002; Bacon, 2004; Dienstag, 2006; Bacon, 2005).
La cosiddetta “regola delle 12 settimane” è molto importante per i pazienti con genotipo 1 che, solitamente, richiedono 48 settimane di terapia. È consigliabile la sospensione del trattamento nei soggetti con tale genotipo se non è stato possibile ottenere un EVR alla dodicesima settimana. Ciò preserverebbe la salute dei pazienti, che non sarebbero così esposti a eventuali eventi avversi, e si ridurrebbero i costi della terapia.

Effetti sugli altri outcomes

L’impatto del peginterferone più la ribavirina deve ancora essere valutato sugli outcomes a lungo termine. La maggiore difficoltà nella valutazione dell’outcome è imputabile al fatto che la HCV determina una patologia a lento decorso. Sarebbe quindi necessario prevedere follow-up a più decadi di distanza per i pazienti attualmente arruolati negli studi clinici. La maggior parte di tali studi, inoltre, utilizzano lo SVR come endpoint primario. In ogni caso, i dati in nostro possesso, ad oggi, suggeriscono come le complicazioni epatiche possano essere ridotte e la speranza di vita prolungata dopo il successo della terapia antivirale.

Mettendo in rapporto il naturale lento decorso della patologia e i benefici apportati dal trattamento farmacologico, molte analisi farmacoeconomiche hanno sottolineato come la somministrazione di peginterferone e ribavirina sia cost-effective e può essere considerata confrontabile o superiore rispetto ad altri interventi clinici.

Identificazione dei pazienti e ottimizzazione della terapia

Nonostante i numerosi passi in avanti compiuti dalla ricerca, appare ancora necessario identificare metodi che permettano una migliore caratterizzazione dei soggetti a rischio. L’educazione del paziente appare di fondamentale importanza per l’aderenza alla terapia. Numerose evidenze sostengono, infatti, che l’aderenza alla terapia da parte del paziente favorisce l’ottenimento di un SVR e permette di prevenire le malattie epatiche in fase avanzata.

I dati disponibili indicano come i pazienti che rimangono aderenti alla terapia ricevendo almeno l’80% del dosaggio richiesto di peginterferone alfa e ribavirina per almeno l’80% della durata del trattamento avranno percentuali significativamente maggiori di SVR rispetto ai pazienti con una più modesta aderenza alla terapia.

Il principale fattore limitante l’aderenza alla terapia è rappresentato dagli eventi avversi che si possono verificare nel corso del trattamento. I pazienti devono essere informati circa la possibilità di insorgenza di eventi indesiderati, dell’eventuale frequenza con la quali si manifestano, della loro severità e delle modalità attraverso le quali possono essere contenuti.

Diversi studi hanno mostrato come i pazienti maggiormente aderenti alla terapia siano solitamente supportati da un team clinico.

Un approccio multidisciplinare, che implichi la presenza assidua, nella gestione della malattia, della famiglia, degli infermieri, dei farmacisti e degli assistenti medici, permette di rassicurare il paziente e lo incoraggia a terminare, con la giusta motivazione, il trattamento farmacologico.

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