Grasso bianco, grasso bruno e il ruolo della perilipina nel tessuto adiposo

adipociti - foto di SaivannGli adipociti del grasso bianco si comportano in modo simile a quelli del grasso bruno quando la perilipina A viene sovra-espressa. La modulazione di questa e di altre proteine presenti sulla superficie delle goccioline di grasso negli adipociti bianchi potrebbe rappresentare il punto di partenza per lo sviluppo di nuovi trattamenti contro l’obesità e le malattie correlate.

Un team di ricercatori della Hokkaido University Graduate School of Medicine di Sapporo in Giappone, in collaborazione con i colleghi americani della University of Missouri, Columbia e della Tufts University di Boston, ha scoperto che la sovra-espressione della perilipina A nel tessuto adiposo bianco induce resistenza all’aumento di peso, aumenta il consumo energetico dell’organismo e riduce la sintesi dei lipidi. Alla base di questi effetti c’è il cambiamento di comportamento del grasso bianco che agisce come se fosse grasso bruno e ciò è innescato dalla variazione dell’espressione di alcune proteine chiave nel metabolismo dei grassi.

Lo studio, pubblicato su Plos One, suggerisce che la modulazione dell’espressione delle proteine presenti sulla superficie delle goccioline di grasso negli adipociti bianchi può aprire la strada a nuove strategie terapeutiche volte al trattamento dell’obesità e delle numerose patologie ad essa correlate come il diabete e le malattie cardiovascolari.

I ricercatori sono partiti dalle osservazioni tratte durante uno studio precedente: somministrando una dieta ricca di grassi a topi transgenici (modificati per la perilipina A umana o murina) essi ingrassano meno ed hanno una minore massa di tessuto adiposo bianco rispetto agli animali di controllo.
Gli studiosi hanno quindi proseguito le indagini, hanno svolto test in vivo e in vitro ed hanno scoperto che la sovra-espressione della perilipina A innesca un’ampia cascata di eventi a livello del tessuto adiposo bianco tale da coinvolgere il differenziamento degli adipoblasti in adipociti bianchi o bruni, l’espressione di alcuni geni e fattori chiave coinvolti nella resistenza all’obesità e nei cambiamenti metabolici.

Nel tessuto adiposo bianco si verifica un aumento dell’espressione dei geni associati con la beta-ossidazione degli acidi grassi e con la produzione di calore oltre ad una riduzione dell’espressione dei geni coinvolti nella sintesi lipidica e infatti su modello murino si osserva un maggiore consumo di ossigeno e di energia da parte dei topi transgenici rispetto al controllo.
L’espressione di Pgc1a – regolatore dell’ossidazione degli acidi grassi – e di UCP-1 – proteina specifica degli adipociti bruni – risulta aumentata nel tessuto adiposo bianco, mentre diminuisce l’espressione di RIP140 – regolatore del differenziamento degli adipociti bianchi – e della proteina FSP27 che risulta controllare l’espressione di tutti questi importanti regolatori del metabolismo nel tessuto adiposo bianco.

FSP27 (fat specific protein 27), localizzata sulla superficie delle goccioline di grasso negli adipociti bianchi, contribuisce allo stoccaggio di energia poiché promuove la formazione di goccioline di grasso uniloculari, ma la carenza di questa proteina induce una serie di cambiamenti molto importanti:

  • riduce drasticamente la massa di tessuto adiposo bianco e ne induce una morfologia simile a quella del grasso bruno mediante la riduzione dei fattori di inibizione del differenziamento in adipociti bruni
  • aumenta l’espressione dei geni per gli adipociti bruni
  • aumenta l’espressione dei fattori che regolano il metabolismo dei lipidi

La proteina FSP27 è a sua volta controllata dalla perilipina A ed in particolare: la sovra-espressione di perilipina A negli adipociti bianchi riduce di molto la dimensione delle goccioline di grasso e diminuisce l’espressione di FSP27, questo avvia la cascata di eventi che parte dalla riduzione della dimensione delle goccioline di grasso e termina con l’induzione di un fenotipo simile a quello degli adipociti bruni nelle cellule del tessuto adiposo bianco.

Forse è semplicemente il cambiamento dell’ambiente intracellulare come la variazione della dimensione o della composizione delle goccioline di grasso ad alterare le caratteristiche dell’adipocita e innescare il complesso meccanismo che porta l’adipocita bianco a comportarsi come un adipocita bruno.

Negli adipociti i trigliceridi risultano raccolti all’interno delle goccioline di grasso che sono circondate da un mono strato di fosfolipidi all’interno del quale sono presenti diverse proteine. Queste proteine, indispensabili nell’accumulo e nello stoccaggio dei lipidi negli adipociti oltre che nel processo di lipolisi, appartengono alla famiglia delle proteine PAT che comprendono perilipina, ADRP (adipose differentiation-related protein)/adipofilina, TIP47 (Tail Interacting Protein 47), MLDP (OXPAT che promuove la beta-ossidazione/LSD5) e S3-12. Di queste, la perilipina è la fosfoproteina più abbondante sulla superficie delle goccioline di grasso negli adipociti del grasso bianco, del grasso bruno e nelle cellule che producono steroidi.

La perilipina viene attivata dalla protein chinasi A (PKA) e si pensa che svolga un ruolo cruciale nella regolazione del metabolismo lipidico negli adipociti mediante il controllo di altre proteine.
Il ruolo della perilipina A nel tessuto adiposo bianco è di aumentare la lipolisi con la stimolazione della protein chinasi A e di sopprimere la lipolisi quando manca la stimolazione della PKA.

In questo studio i ricercatori hanno osservato una relazione inversa tra espressione di perilipina A e FSP27 probabilmente dovuta ad un semplice meccanismo di competizione poiché entrambe le proteine sono localizzate sulla superficie delle goccioline di grasso.

A livello di geni, l’attenuazione di FSP27 dovuta alla sovra-espressione di perilipina A porta ad una down-regulation di RIP140 e una up-regulation di Pgc1a tali da indurre gli adipoblasti a differenziarsi in adipociti bruni piuttosto che in adipociti bianchi. A questo si associata un aumento dell’espressione dei geni coinvolti nell’ossidazione degli acidi grassi e nella termogenesi – con il conseguente aumento del consumo energetico – e una riduzione dei geni associati con la sintesi lipidica.

Studi riguardo allo sviluppo e differenziamento degli adipociti, mettono in luce che gli adipoblasti, derivati dalle cellule staminali mesenchimali e presenti attorno ai capillari nel tessuto adiposo, si differenziano in adipociti bruni grazie a fattori come PRDM16 e BMP7, ma quando è presente RIP140 (un co-repressore di numerosi recettori nucleari) si ha un differenziamento in adipociti bianchi. A ciò si accompagna l’osservazione effettuata in questo studio di una riduzione dell’mRNA di RIP140 ed un aumento dell’mRNA di Pgc1a.

Pertanto è possibile pensare che gli adipoblasti si differenziano in adipociti bruni se viene modificata l’espressione genica di RIP140 e degli altri fattori di controllo. Infatti gli studiosi ipotizzano che la sovra-espressione della perilipina A altera l’espressione dei regolatori del differenziamento degli adipoblasti nel tessuto adiposo bianco e ne provoca il differenziamento in adipociti bruni.

Per quanto riguarda la produzione di calore, i ricercatori hanno verificato la presenza della proteina UCP-1 (uncoupling protein-1) anche negli adipociti più piccoli del tessuto adiposo bianco. Questi piccoli adipociti bianchi hanno una morfologia simile a quella degli adipociti bruni presenti nel grasso bruno e sono molto importanti dal punto di vista metabolico poiché contrastano l’obesità contribuendo alla termogenesi.
La proteina UCP-1 disaccoppia la fosforilazione ossidativa e converte l’energia del gradiente protonico in calore per mantenere la temperatura corporea. Viene espressa negli adipociti bruni ed è considerata specifica del tessuto adiposo bruno pertanto appare di particolare importanza il fatto che questa proteina sia stata identificata anche negli adipociti bianchi (su modello murino con sovra-espressione di perilipina A).