Come le cellule cercano di sopravvivere al digiuno forzato

cellula animale - immagine di Children's Museum, IndianapolisAlla carenza di nutrienti le cellule rispondono con l’allungamento dei mitocondri, cercano così di proteggersi dalla morte. Questo meccanismo potrebbe essere usato per sviluppare terapie volte a preservare la vitalità cellulare compromessa in molte patologie degenerative, rare e genetiche come l’atrofia ottica dominante e la corea di Huntington oltre che in malattie più diffuse come Parkinson e Alzheimer.

Lo studio, pubblicato su Nature Cell Biology, è stato guidato da Luca Scorrano, ricercatore dell’Istituto Telethon Dulbecco presso l’Istituto Veneto di Medicina Molecolare di Padova.

Il team di ricercatori italiani ha scoperto che numerosi processi cellulari, compresa l’apoptosi, dipendono dai cambiamenti nella forma e ultrastruttura dei mitocondri. Poiché i mitocondri regolano l’approvvigionamento di energia, i cambiamenti di questi organuli determinano la vita o la morte della cellula.

Quando la cellula è carente di energia i livelli di cAMP aumentano e si attiva la protein chinasi A (PKA) che fosforila la proteina DRP1 che risulta correlata alla fusione mitocondriale. Così la cellula in difficoltà innesca il meccanismo di allungamento dei mitocondri.
I mitocondri allungati hanno un maggior numero di creste, una maggiore attività della ATP sintasi e continuano a produrre ATP nonostante la cellula versi in condizioni critiche.

La presenza di un maggior numero di creste in questi organuli consente di mantenere i livelli di ATP quando la cellula è in carenza di nutrienti.

L’allungamento dei mitocondri viene osservato nelle cellule epatiche e in tutti i tipi cellulari sottoposti alle indagini già nelle ore immediatamente successive alla privazione di nutrienti e a distanza di 12 ore su modello animale.

Esistono delle malattie genetiche in cui l’allungamento non avviene e questo porta i mitocondri a consumare l’ATP per mantenere il loro potenziale di membrana, mettono così in ulteriore difficoltà la cellula che, priva di nutrienti e priva di ATP, viene condotta alla morte.
Ecco perché la regolazione dei cambiamenti morfologici dei mitocondri determina il destino della cellula e l’allungamento di questi organuli è essenziale per sostenere i livelli di ATP e la vitalità cellulare.

Conoscere nel dettaglio il meccanismo che consente l’allungamento dei mitocondri potrebbe suggerire la messa a punto di strategie farmacologiche per modulare al meglio la morfologia di questi organuli e mantenere così la vitalità cellulare in numerose patologie degenerative genetiche e non.

I mitocondri sono organuli deputati alla produzione di energia, alla regolazione dei segnali cellulari e all’amplificazione dell’apoptosi. Questa versatilità è consentita dalla loro varietà morfologica e strutturale.
I cambiamenti morfologici dei mitocondri risultano quindi correlati a numerosi eventi cellulari come la formazione di spine dendritiche, la migrazione dei linfociti e il ciclo cellulare, inoltre, il rimodellamento delle creste, il rilascio di specie reattive dell’ossigeno e la frammentazione del network di mitocondri nel citoplasma partecipano alla progressione dell’apoptosi. Anche la mitofagia, una autofagia selettiva dei mitocondri, richiede la frammentazione del network dei mitocondri allo scopo di segregare e rimuovere le porzioni non funzionanti.

Durante la vita cellulare i mitocondri vanno continuamente in contro a eventi di fusione – mediati da OPA1 e dalle mitofusine 1 e 2 – e di fissione – mediati dalla proteina citosolica DRP1.
La traslocazione di DRP1 nei mitocondri è uno step essenziale nel processo di frammentazione dell’organulo e dipende dalla defosforilazione del residuo di Ser637 della proteina DRP1 da parte della calcineurina. Per contro la fosforilazione della Ser637 da parte della PKA promuove l’allungamento dei mitocondri.
Questa regolazione data da PKA e calcineurina determina l’intensità della fissione mitocondriale.

La carenza di nutrienti ed il silenziamento di mTOR aumentano la fosforilazione di Ser637. Sembra infatti che l’inattivazione di mTOR sia un ulteriore stimolo che induce l’allungamento dei mitocondri e si associa all’autofagia.

Quando la cellula si trova in condizioni di carenza di nutrienti può innescare sia l’allungamento dei mitocondri sia il processo di autofagia.

Autofagia

Per molto tempo il fenomeno dell’autofagia è stato classificato come un processo non selettivo mentre ora appare chiaro che, in determinate condizioni di stress, vengono selettivamente avviati verso l’autofagia aggregati proteici, batteri, organuli superflui o danneggiati ed altre strutture non più utili alla cellula che in questo modo possono essere riciclati.

L’autofagia è un processo che consente alla cellula in difficoltà di trarre il sostentamento consumando porzioni di se stessa.

Nella macroautofagia – principale forma di autofagia – si verifica l’inclusione di vaste regioni del citoplasma cellulare all’interno di una doppia membrana, il pre-autofagosoma, che si chiude dando origine all’autofagosoma che si fonde con un lisosoma capace di degradare con i suoi enzimi le componenti cellulari fagocitate in precedenza.

Dalle analisi condotte in questo studio risulta che il processo di allungamento dei mitocondri e il processo di formazione dell’autofagosoma nel citoplasma cellulare sono indipendenti l’uno dall’altro, tuttavia i risultati degli esperimenti mettono in luce una correlazione tra l’autofagia indotta da carenza di nutrienti e l’allungamento dei mitocondri sia in vitro sia in vivo.

Sembra che la morfologia dei mitocontri determini la risposta della cellula alla macroautofagia.

I mitocondri allungati vengono risparmiati dall’autofagia, probabilmente questo avviene perché perdono le molecole segnale per il riconoscimento da parte dell’autofagosoma oppure per una semplice questione di ingombro sterico: il mitocondrio allungato è troppo grande per entrare nell’autofagosoma.

Fonti

L. Gomes, G. Di Benedetto, L. Scorrano, “During autophagy mitochondria elongate, are spared from degradation and sustain cell viability. Nature Cell Biology, 2011.

Si ringrazia Telethon per la collaborazione