Salute delle ossa nei bambini con distrofia muscolare di Duchenne

bambino - Foto di S BrumleyMantenere la struttura ossea e preservare la resistenza del sistema scheletrico per contribuire a rallentare la progressione della distrofia muscolare di Duchenne. Ecco la nuova strategia per migliorare la qualità della vita ai bambini colpiti da questa grave patologia neuromuscolare.

Un team di ricercatori dell’Università degli Studi dell’Aquila, guidati da Anna Maria Teti, ha individuato una nuova strada per trattare la distrofia muscolare di Duchenne. Questa strada va ad intervenire sulla perdita di tessuto osseo che si verifica con la progressione della malattia ed è causata in buona parte dallo squilibrio delle citochine che si osserva nei campioni biologici ottenuti dai bambini distrofici.

Lo studio, pubblicato su Journal of Bone and Mineral Research, e finanziato da Telethon, fa parte di un ampio progetto, coordinato da Fabrizio De Benedetti dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, che ha lo scopo di capire il ruolo di alcune citochine e valutare il possibile coinvolgimento di tali sostanze nella formazione e nella progressione della distrofia muscolare di Duchenne.

Quando il muscolo scheletrico si indebolisce anche l’osso si danneggia poiché viene a mancare un adeguato stimolo meccanico. Allo stesso tempo, un osso debole non fornisce sostegno al muscolo e tutto ciò si traduce in un progressivo indebolimento che compromette la capacità di muoversi e camminare tipica dei pazienti distrofici.

La perdita di tessuto osseo è dovuta anche agli effetti collaterali dei glucocorticoidi che, grazie alla potente azione antinfiammatoria, si sono dimostrati utili per rallentare la progressione della perdita di forza e funzione dei muscoli, ma i trattamenti prolungati con questo tipo di sostanze hanno effetti negativi soprattutto sulle ossa.

Il coinvolgimento dell’apparato scheletrico è molto comune nella progressione della malattia. La perdita di densità ossea che si associa alla perdita della funzionalità muscolare determina spesso fratture che complicano il quadro clinico del paziente e ne peggiorano in modo significativo la qualità di vita. Infatti, i dati mostrano che numerosi pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne sono colpiti da osteoporosi e un terzo di essi riporta fratture vertebrali e delle ossa lunghe.
Tuttavia non sono stati ancora chiariti i motivi per cui la distrofia di Duchenne conduca ad una riduzione della densità ossea indipendentemente dalla terapia con glucocorticoidi.

In questo scenario, lo studio dei ricercatori italiani sul ruolo dell’interleuchina-6 nella distrofia muscolare di Duchenne apre la strada a una migliore comprensione delle basi molecolari che portano all’infiammazione cronica e a nuove possibilità di individuare trattamenti per contrastare la progressione della malattia.

I ricercatori hanno capito che uno squilibrio delle citochine contribuisce alla perdita di densità ossea e hanno trovato che l’interleuchina-6 (IL-6) è un mediatore sistemico del danno prodotto dall’infiammazione cronica dell’osso.

Interleuchina-6 (IL-6) è di importanza cruciale nel processo di perdita di densità ossea.

L’interleuchina-6 è coinvolta in numerosi processi biologici come l’infiammazione e la trasformazione tumorale ed ha un ruolo attivo anche nella perdita di tessuto osseo già nelle prime fasi della distrofia di Duchenne, quando la capacità di camminare non è ancora compromessa.

I ricercatori hanno osservato che i difetti a carico della massa ossea derivano sia dalla mancata trazione muscolare sia dal disaccoppiamento tra l’attività proliferativa degli osteoblasti e quella distruttiva degli osteoclasti dovuta all’azione dell’interleuchina-6.

Livelli anomali di IL-6 determinano infatti uno sbilanciamento del normale rimodellamento osseo così se in condizioni normali le ossa sono soggette alla deposizione di nuovo tessuto, mediata dagli osteoblasti, e al riassorbimento di tessuto vecchio ad opera degli osteoclasti, nei bambini distrofici c’è un forte aumento dell’attività degli osteoclasti accompagnato da una riduzione di quella degli osteoblasti. Questo fenomeno è associato all’incremento dei livelli di IL-6 nel sangue osservabile nei pazienti affetti da distrofia di Duchenne.

Tutto ciò si traduce in un aumento della fragilità delle ossa.

Lo studio dimostra che IL-6 è coinvolta nella perdita di densità ossea conseguente alla distrofia muscolare di Duchenne. In particolare, l’interleuchina-6 svolge una down-regulation su molti trascritti e causa così una riduzione della capacità degli osteociti di mineralizzare la matrice ossea.

Il ruolo di IL-6 nelle malattie ossee conseguenti alla distrofia di Duchenne potrebbe aprire la strada alla ricerca di nuove terapie mirate a bloccare l’azione di questa citochina. Nuove terapie per mantenere la struttura ossea e preservare la resistenza del sistema scheletrico, capaci di migliorare la qualità della vita ai malati di distrofia muscolare di Duchenne.

Lo studio italiano rappresenta il primo risultato concreto di un più ampio progetto volto a caratterizzare il ruolo dell’infiammazione nella distrofia di Duchenne. Le ricerche in corso hanno proprio lo scopo di individuare una terapia di supporto più efficace nel mantenere una migliore funzionalità del sistema muscolo-scheletrico che rappresenti una valida alternativa al trattamento con i glucocorticoidi.

Distrofia muscolare di Duchenne

La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia neuromuscolare di origine genetica dovuta all’assenza della distrofina. La mancanza di questa proteina è causata della mutazione del gene per la distrofina, localizzato sul cromosoma X.

Si tratta della forma di distrofia muscolare più comune tra i bambini e colpisce 1 maschio ogni 3500.

La malattia è caratterizzata dalla degenerazione del tessuto muscolare che provoca una progressiva perdita di forza e determina problemi nelle capacità motorie. I bambini distrofici spesso imparano a camminare in ritardo e, verso i 5 anni, mostrano un’andatura particolare, difficoltà a fare le scale, ingrossamento dei polpacci. La progressione della distrofia porta a grave scoliosi, perdita della deambulazione entro i 12 anni e, in seguito, perdita della funzione degli arti superiori. Successivamente vengono coinvolti anche i muscoli respiratori ed il miocardio: sono proprio le complicanze cardiache e respiratorie a ridurre l’aspettativa di vita di questi malati e a condurli verso la morte nei primi anni dell’età adulta.

Distrofina

La distrofina è una proteina localizzata principalmente nel sarcolemma del muscolo scheletrico. Si trova in associazione ad altre glicoproteine come distroglicani, sintrofine, distrobrevine, sarcoglicani e sarcospani per formare il complesso distrofina-glicoproteine la cui integrità è di fondamentale importanza per collegare il citoscheletro actinico alla matrice extracellulare.

Difetti nell’espressione della distrofina determinano alterazioni nella formazione del complesso distrofina-glicoproteine provocando la rottura del ponte molecolare e dando così origine ad instabilità della membrana che aumenta la sensibilità allo stress meccanico e altera il metabolismo cellulare. Tutto ciò favorisce la necrosi delle miofibrille, principale responsabile dello stato di infiammazione che caratterizza il muscolo scheletrico nella distrofia muscolare di Duchenne.

L’infiammazione svolge un ruolo cruciale nella progressione della perdita muscolare.

Lo stato infiammatorio che caratterizza il muscolo distrofico è di particolare importanza nel generare atrofia e inibire la rigenerazione del tessuto facilitando così la progressione del danno muscolare. Tuttavia non si conoscono né i meccanismi alla base di questa infiammazione né le molecole coinvolte e sono in corso studi volti a cercare di chiarire questi aspetti.

Citochine

Le citochine sono proteine, generalmente glicosilate e di basso peso molecolare, secrete da vari tipi cellulari – come i monociti e i linfociti T del sistema immunitario, le cellule endoteliali ed i fibroblasti – in risposta ad uno stimolo. Queste molecole sono capaci di modificare il comportamento di altre cellule inducendo attività come crescita, differenziazione e morte.
Hanno più spesso un’azione locale – sulla stessa cellula secretrice (attività autocrina) o su cellule adiacenti (attività paracrina) – ma alcune possono agire anche su cellule molto distanti (attività endocrina).

Le famiglie di citochine vengono denominate in base all’origine della cellula secretrice così si hanno ad esempio: le linfochine – dai linfociti- le monochine – dai monociti – oppure in base all’attività svolta: chemiochine, interleuchine, interferoni.
Tuttavia la stessa citochina può essere prodotta da diverse cellule e lo stesso tipo di citochina può svolgere diverse funzioni. Ecco perché vengono più spesso chiamate con il termine generico di citochine.

Le citochine agiscono sulla cellula bersaglio grazie all’affinità con specifici recettori di membrana. L’interazione con i recettori determina una cascata di eventi molecolari che porta all’induzione di diversi geni.

Le citochine sono messaggeri chimici che agiscono a concentrazioni molto basse. Differiscono dagli ormoni poiché hanno come bersaglio diversi tessuti e tipi cellulari, inoltre una cellula può produrre diverse citochine mentre questo non avviene per gli ormoni che hanno di solito su un solo tipo di bersaglio.

L’interleuchina-6 è una miochina poiché viene prodotta dal muscolo scheletrico – recentemente identificato come organo endocrino capace di produrre un certo numero di “miochine” appartenenti a diverse famiglie di citochine.
E’ stato osservato che i livelli di IL-6 aumentano durante l’attività fisica come anche nei muscoli distrofici. Questa citochina potrebbe quindi rappresentare uno dei mediatori della distrofia di Duchenne.
IL-6 ha un ruolo cruciale nel metabolismo osseo, soprattutto in condizioni non fisiologiche. E’ stato infatti riscontrato che alti livelli cronici di IL-6 inducono una significativa perdita di massa ossea e questo fenomeno si associa alla perdita di densità ossea nel post-menopausa e nell’osteoporosi giovanile. Inoltre IL-6 risulta coinvolta nella patogenesi dell’osteolisi associata alla malattia di Paget, nel mieloma multiplo, nella malattia di Gorham-Stout e nell’artrite idiopatica giovanile.

Fonte

A. Rufo, A. Del Fattore, M. Capulli, F. Carvello, L. De Pasquale, S. Ferrari, D. Pierroz, L. Morandi, M. De Simone, N. Rucci, E. Bertini, M. Bianchi, F. De Benedetti, A. Teti, “Mechanisms inducing low bone density in Duchenne muscular dystrophy in mice and humans”. Journal of Bone and Mineral Research, 2011.

Si ringrazia Telethon per la collaborazione