Malattie e rifiuti cellulari

malattie e rifiuti cellulari - Foto di LeonardiniRipulire le cellule dalle sostanze di scarto è un nuovo potenziale strumento terapeutico per contrastare i danni causati da numerose malattie degenerative come l’Alzheimer e il Parkinson o anche ciò che avviene durante il normale processo di invecchiamento.

L’autofagia è il principale meccanismo che le cellule mettono in atto per eliminare sostanze in eccesso, organuli danneggiati e materiali di scarto.
Disfunzioni nel processo di autofagia determinano un accumulo progressivo di sostanze tossiche che vanno a compromettere e danneggiare il funzionamento di cellule, tessuti e organi. E’ quello che avviene nelle malattie genetiche da accumulo lisosomiale, che sono dovute a difetti ereditari a carico di particolari enzimi, ma anche in patologie più diffuse come L’Alzheimer e il Parkinson o, più semplicemente, nel corso dell’invecchiamento.

Un team di ricercatori del Tigem (Istituto Telethon di genetica e medicina) di Napoli, guidati da Andrea Ballabio, in collaborazione con i colleghi americani del laboratorio Tigem di Houston presso il Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute del Texas Children’s Hospital, ha individuato un nuovo attore nel complesso meccanismo capace di controllare l’autofagia: è il gene TFEB, scoperto nel 2009 dal gruppo di ricerca di Andrea Ballabio, ha la funzione di regolare la biogenesi dei lisosomi e gioca un ruolo di fondamentale importanza nell’attivazione del processo di autofagia.

Lo studio, pubblicato su Science, mette in luce che il fattore trascrizionale EB (TFEB) guida l’espressione dei geni coinvolti nell’autofagia e in questo modo sovraintende l’intero programma di trascrizione che controlla i principali steps del processo – formazione dell’autofagosoma, fusione dell’autofagosoma con il lisosoma e degradazione del substrato.

I ricercatori hanno scoperto che la biogenesi degli autofagosomi e quella dei lisosomi è co-regolata da TFEB.

TFEB fornisce un nuovo strumento di controllo sul processo di gestione dei rifiuti cellulari e può quindi rappresentare la chiave di volta per evitare i danni causati dall’accumulo di sostanze di scarto che si verifica in numerose malattie.

L’autofagia è un processo altamente conservato dall’evoluzione ed è molto importante per la cellula sia in condizioni normali – vengono selettivamente avviati verso l’autofagia aggregati proteici, batteri, organuli superflui o danneggiati ed altre strutture non più utili alla cellula che in questo modo possono essere riciclati – sia in condizioni di carenza di nutrienti – la cellula consuma parte del materiale citopalsmatico per trarre energia.

L’attivazione dell’autofagia è regolata negativamente da mTORC1, la cui attività dipende dalle necessità energetiche della cellula, e da altri fattori indipendenti da mTORC1 come TFEB.
TFEB è un fattore di trascrizione che controlla la biogenesi dei lisosomi regolando positivamente i geni CLEAR (Coordinated Lysosomal Expression and Regulation) e, grazie al lavoro dei ricercatori del Tigem, oggi sappiamo che agisce positivamente anche sulla formazione degli autofagosomi coordinando l’espressione di altri geni.

Dagli esperimenti effettuati, gli studiosi hanno capito che in condizioni normali TFEB è localizzato nel citoplasma, ma in particolari condizioni di stress cellulare, come ad esempio nel caso di privazione di nutrienti, viene indotto a spostarsi rapidamente nel nucleo. La traslocazione di TFEB e la sua attivazione è dovuta alla fosforilazione della serina 142 ad opera della MAP chinasi ERK2 (Extracellular Regulated Kinase 2) la cui attività è modulata dai livelli di nutrienti extracellulari.

Ora i ricercatori sanno che un meccanismo MAP chinasi dipendente regola TFEB che a sua volta coordina l’autofagia controllando la biogenesi e la cooperazione tra gli autofagosomi e i lisosomi.

La scoperta permetterà di studiare e individuare nuovi farmaci capaci di modulare questo importante processo che libera le cellule del corpo umano dai rifiuti e le preserva dai danni che tali sostanze possono causare.

I ricercatori sono già al lavoro per trovare il modo di attivare TFEB così sarà possibile aumentare non solo la capacità degradativa delle cellule grazie ai lisosomi, ma anche quella di intercettare le sostanze di scarto ad opera degli autofagosomi. Tutto ciò aprirà nuove possibilità di trattamento per numerose malattie che comportano disfunzioni a carico dei meccanismi che controllano l’autofagia e portano all’accumulo di rifiuti cellulari.

Fonte

C. Settembre, C. Di Malta, V. Polito, M. Arencibia, F. Vetrini, S. Erdin, S. Erdin, T. Huynh, D. Medina, P. Colella, M. Sardiello, D. Rubinsztein, A. Ballabio, “TFEB Links Autophagy to Lysosomal Biogenesis”. Science, 2011.

Si ringrazia Telethon per la collaborazione