Come eliminare i rifiuti cellulari

riciclo - Foto di Ivan ProleEliminare le sostanze di scarto vuol dire mantenere in salute le cellule e contrastare i danni causati dalle malattie da accumulo lisosomiale e da numerose malattie degenerative più diffuse come l’Alzheimer e il Parkinson.

Il team di ricercatori del Tigem (Istituto Telethon di genetica e medicina) di Napoli, guidati da Andrea Ballabio, ha scoperto che il fattore di trascrizione FB (TFEB) regola l’esocitosi lisosomiale.

Lo studio, pubblicato su Developmental Cell, è la prima dimostrazione in vivo di una strategia terapeutica per il trattamento delle malattie da accumulo lisosomiale e potenzialmente anche per diverse malattie degenerative.

I ricercatori hanno messo in luce che TFEB è in grado di aumentare il numero di lisosomi in prossimità del plasmalemma e di promuovere la loro fusione con la membrana in modo da buttare fuori dalla cellula i materiali di scarto.

Il fattore di trascrizione FB (TFEB), scoperto nel 2009 dal gruppo di ricerca di Andrea Ballabio, ha la funzione di regolare la biogenesi dei lisosomi e gioca un ruolo di fondamentale importanza nell’attivazione del processo di autofagia.

Tutte le nostre cellule sono dotate dei lisosomi che, in condizioni normali, sono gli organelli deputati a garantire un corretto smaltimento delle sostanze non più utili alla cellula. Esistono però delle malattie ereditarie da accumulo lisosomiale in cui questo processo non si verifica correttamente e i rifiuti si accumulano portando le cellule alla morte, causando gravi danni a tessuti ed organi.
Questo fenomeno si osserva anche in patologie degenerative molto diffuse come l’Alzheimer e il Parkinson o semplicemente nel corso dell’invecchiamento.

Stimolando la sovraespressione di TFEB si attiva la mucolipina 1 (MCOLN1) – il canale lisosomiale per lo ione calcio – che innalza i livelli intracellulari dello ione così da promuovere la fusione dei lisosomi con la membrana cellulare allo scopo di liberare le sostanze di scarto al di fuori della cellula. Il fenomeno, noto come esocitosi lisosomiale, è un processo Ca2+ dipendente.

L’esocitosi lisosomiale avviene in tutti i tipi cellulari ed ha un ruolo di primaria importanza in numerosi processi fisiologici come nella risposta immunitaria cellulare, nel riassorbimento del tessuto osseo e nelle fasi di riparazione della membrana cellulare.

La scoperta che è possibile indurre l’esocitosi lisosomiale regolando l’espressione di TFEB risolve potenzialmente il problema dell’accumulo patologico di sostanze di rifiuto all’interno dell’ambiente cellulare. Questo permetterebbe di ripristinare la normale morfologia e funzionalità della cellula in tutti i casi in cui si verifica una compromissione della capacità degradativa dei lisosomi.

TFEB potrebbe quindi rappresentare un nuovo bersaglio farmacologico la cui regolazione sarebbe un importante strumento per mettere a punto nuove strategie terapeutiche volte a migliorare la qualità della vita ai pazienti colpiti da malattie da accumulo lisosomiale.

Studi preliminari dimostrano che l’induzione all’esocitosi lisosomiale ad opera di TFEB si traduce in una riduzione dell’infiammazione e dell’accumulo di sostanze tossiche, ma soprattutto in un generale miglioramento delle condizioni di salute.

Studi recenti dimostrano che l’attivazione di TFEB riduce l’accumulo patologico di proteine su modello cellulare della malattia di Huntington e migliora il fenotipo delle cellule colpite dalla malattia di Parkinson su modello murino.

In questo lavoro di ricerca è stato dimostrato che TFEB regola l’esocitosi lisosomiale sia inducendo il rilascio intracellulare di ione calcio mediante il gene target MCOLN1 sia aumentando il numero di lisosomi pronti per fondersi con il plasmalemma.

Nel prossimo futuro i ricercatori Telethon proseguiranno le indagini per individuare farmaci attivi su TFEB e capaci di indurre la fusione dei lisosomi con la membrana.
Prima di tutto cercheranno di capire dove vadano a finire le sostanze di scarto rilasciate dai lisosomi nell’ambiente extracellulare, per essere certi che vengano eliminate, presumibilmente con le urine, senza provocare danni.

Mucolipina 1

La mucolipina 1 (MCOLN1) è un canale cationico non selettivo che risulta mutato in alcune patologie da accumulo lisosomiale come la mucolipidosi IV.
Un corretto stimolo cellulare porta MCOLN1 a mediare il rilascio dello ione calcio nei lisosomi promuovendo l’esocitosi.

Il gene che codifica per MCOLN1 è regolato da TFEB. Pertanto la sovraespressione di TFEB va ad agire su MCOLN1 che permette il passaggio degli ioni calcio aumentandone così la concentrazione nel compartimento cellulare.

Fonte

D. Medina, A. Fraldi, V. Bouche, F. Annunziata, G. Mansueto, C. Spampanato, C. Puri, A. Pignata, J. Martina, M. Sardiello, M. Palmieri, R. Polishchuk, R. Puertollano, A. Ballabio, “Transcriptional activation of lysosomal exocytosis promotes cellular clearance”. Developmental Cell, 2011.

Si ringrazia Telethon per la collaborazione