Ritardo mentale ereditario e ciclo del sonno

Il ritmo del tempo - foto di Guilherme SilvaI deficit di apprendimento e di memoria possono trovare un meccanismo di insorgenza nelle alterazioni dei ritmi sonno-veglia. Mutazioni del gene per la oligofrenina-1 oltre a comportare difetti nella formazione e nel funzionamento delle sinapsi nei neuroni del sistema nervoso centrale, vanno ad influenzare i ritmi circadiani; tutto ciò potrebbe rivelarsi uno tra i principali fattori predisponenti ai disturbi intellettivi.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature Neuroscience, mette in luce per la prima volta una correlazione tra disabilità intellettuali e alterazioni del ritmo circadiano in una forma genetica di ritado mentale legata al cromosoma X.

I ricercatori dell’Istituto Telethon Dulbecco presso l’Istituto di Neuroscienze del CNR di Milano in collaborazione con l’Istituto nazionale per la salute e la ricerca medica di Parigi hanno scoperto la presenza di un orologio circadiano nell’ippocampo che coinvolge il gene Bmal1 che viene modulato dal recettore nucleare Rev-erb alfa che a sua volta necessita della oligofrenina-1 per una corretta oscillazione.

Gli studiosi hanno anche verificato che l’attività sinaptica porta Rev-erb alfa a localizzarsi a livello di dendriti e spine, questo processo viene mediato dall’attivazione del recettore AMPA e richiede la presenza della oligofrenina-1.

Tutto ciò indica una interazione tra attività sinaptica e oscillazioni circadiane, quindi tra capacità cognitive e ritmi circadiani, e delinea un nuovo mezzo di comunicazione tra nucleo del neurone e sinapsi che potrebbe aprire la strada verso una migliore comprensione di come si verifica la disabilità intellettuale.

Le persone colpite da ritardo mentale rappresentano circa il 3% della popolazione. I problemi cognitivi, di linguaggio e di relazioni sociali si presentano in genere a partire dall’infanzia o dalla prima adolescenza e nella maggior parte dei casi i meccanismi che portano a questo tipo di disturbi non sono noti. Alla base ci possono essere alterazioni nella formazione e nel funzionamento delle sinapsi tali da portare a difetti nella comunicazione tra i neuroni ed esistono anche forme genetiche di ritardo mentale dovute a mutazioni di geni localizzati sul cromosoma X: questo è il caso di OPHN1, il gene per la oligofrenina-1 studiata dai ricercatori Telethon.

Difetti nella formazione o nella funzionalità delle sinapsi nel sistema nervoso centrale durante il periodo dello sviluppo possono causare disturbi nell’apprendimento e nella capacità di memorizzare oltre a problemi più gravi come autismo e disabilità intellettive.

Le disabilità intellettive legate al cromosoma X sono causate dalla mutazione di geni sul cromosoma X ed oltre la metà dei geni che possono subire mutazione risultano codificare per una proteina sinaptica coinvolta nel riarrangiamento del citoscheletro actinico, nella plasticità sinaptica o nella formazione della sinapsi (sebbene il ruolo preciso di gran parte di questi geni non sia ancora noto).

Uno dei geni coinvolti nelle disabilità intellettive legate al cromosoma X è OPHN1 che codifica per una proteina sinaptica: oligofrenina-1 che ha la capacità di regolare la morfologia delle spine dendritiche nei neuroni cerebrali. Mutazioni a carico di questa proteina comportano difetti nella maturazione delle spine dendritiche e la riduzione della loro densità, tali alterazioni sono state riscontrate in famiglie con casi di disabilità intellettiva associata a ipoplasia cerebellare o epilessia.

I ricercatori hanno usato un modello murino in cui il gene OPHN1 è reso inattivo e si sono accorti che gli animali mostravano alterazioni nel ritmo sonno-veglia, hanno quindi ipotizzato che ci potesse essere una correlazione tra oligofrenina-1 e i geni che regolano i ritmi circadiani.

Hanno scoperto che oligofrenina-1 interagisce con Rev-erb alfa, un recettore nucleare che sopprime la trascrizione genetica e risulta coinvolto nella regolazione dell’orologio circadiano. In particolare la oligofrenia-1 stabilizza Rev-erb alfa nel citoplasma e lo protegge dalla degradazione così il recettore rimane attivo nei dendriti dei neuroni, tuttavia ne riduce l’attività di repressore della trascrizione poiché ne modifica la localizzazione: quando Rev-erb alfa viene espresso da solo risulta localizzato nel nucleo, quando oligofrenina-1 viene espressa da sola è presente solo nel citoplasma, mentre quando vengono co-espressi Rev-erb alfa è presente sia nel nucleo sia nel citoplasma vicino alla oligofrenina-1.

La mancanza di oligofrenina-1 comporta una maggiore degradazione di Rev-erb alfa che porta ad un maggiore tasso di trascrizione.

I ricercatori hanno osservato nell’ippocampo, nella corteccia e nel cervelletto la presenza di un orologio circadiano che viene modulato da Rev-erb alfa che necessita di oligofrenina-1 per una normale oscillazione. La mancanza di tale proteina ha portato, su modello murino, ad un ritardo nell’oscillazione di circa 6 ore.

L’espressione della oligofrenina-1 non è identica in ogni parte del cervello, risulta infatti maggiore nell’ippocampo rispetto a corteccia e cervelletto.

Poiché l’ippocampo è una regione del cervello deputata all’apprendimento e alla memoria è possibile che la perdita di funzione del gene OPHN1 e la conseguente alterazione dei ritmi circadiani durante le primi fasi dello sviluppo possa avere ricadute sulle capacità cognitive dell’individuo.

I ricercatori ipotizzano che l’attività di repressore nucleare di Rev-erb alfa dipenda dallo stato di ossidazione del suo gruppo eme e dalla capacità dell’ossido nitrico di legare l’eme in condizioni di riduzione. Poiché l’ossido nitrico è un neurotrasmettitore coinvolto nel potenziamento a lungo termine è possibile che un meccanismo simile avvenga anche nelle sinapsi: legando il gruppo eme di Rev-erb alfa l’ossido nitrico potrebbe regolarne l’attività di repressione della trascrizione nei neuroni per influenzare l’espressione di complessi proteici nelle spine dendritiche e nella plasticità delle sinapsi.

L’attività di repressione della trascrizione ad opera di Rev-erb alfa è regolata in modo ciclico e la oligofrenina-1 ne controlla localizzazione e stabilità. Questo avviene anche nell’uomo dove l’attività di Rev-erb alfa subisce variazioni cicliche che contribuiscono a mantenere la precisione dei ritmi circadiani.

Oligofrenina-1 è coinvolta nel mantenimento del ritmo circadiano nell’ippocampo.

L’aumento dell’attività sinaptica può essere un segnale dell’inizio dell’attività nel ciclo sonno-veglia degli animali e i risultati di questo studio portano a pensare che la regolazione della trascrizione ad opera di Rev-erb alfa dipendente da oligofrenina-1 come risultato dell’attività sinaptica può essere uno strumento per coinvolgere le oscillazioni circadiane dell’ippocampo tra i segnali di attivazione provenienti dalle altre parti del cervello.
Anche in altri animali, come Drosophila melanogaster, i livelli di specifiche proteine sinaptiche sono correlati al ciclo sonno-veglia.

I risultati di questo studio mettono in luce nuovi sistemi di interazione tra attività sinaptica e oscillazioni circadiane che implicano la presenza della oligofrenina-1 ed i ricercatori pensano che la mancanza di oligofrenina-1 nell’attività sinaptica circadiana possa avere profondi effetti durante il periodo dello sviluppo e potrebbe rivelarsi uno tra i principali fattori predisponenti ai disturbi intellettivi nei soggetti con mutazioni del gene OPHN1.

Fonte

P. Valnegri, M. Khelfaoui, O. Dorseuil, S. Bassani, C. Lagneaux, A. Gianfelice, R. Benfante, J. Chelly , P. Billuart, C. Sala, M. Passafaro, “A circadian clock in hippocampus is regulated by interaction between oligophrenin-1 and Rev-erb”. Nature Neuroscience, 2011.

Si ringrazia Telethon per la collaborazione