Colestasi: come proteggere il fegato dall’accumulo di acidi biliari

anatomia - Foto di Julien TromeurUn team di ricercatori italiani ha individuato una possibile strategia farmacologica per proteggere il fegato dai danni causati dall’eccessivo accumulo di acidi biliari. Quando il flusso di bile dal fegato all’intestino è difettoso o completamente interrotto si parla di colestasi, malattia del fegato che può condurre al trapianto d’organo o al tumore del fegato.

Per ridurre l’accumulo degli acidi biliari e contrastare i danni provocati dalla colestasi è utile attivare FXR nell’intestino: la sua attivazione può infatti ridurre fino al 50% la quantità di acidi biliari a livello epatico, mentre quando non funziona si verifica l’accumulo di bile nel fegato con gravi conseguenze sulla funzionalità e salute dell’organo.

Lo studio, pubblicato sulle pagine della rivista Gastroenterology e condotto dai ricercatori del Consorzio Mario Negri Sud di Santa Maria Imbaro e dell’Università Degli Studi di Bari Aldo Moro, ha indagato il ruolo di FXR su modello murino di colestasi extraepatica, intraepatica e colestasi intraepatica progressiva familiare – rara malattia genetica.

I ricercatori, finanziati da Telethon, hanno scoperto che FXR epatica e intestinale cooperano per regolare l’azione dell’enzima epatico Cyp7a1 ottenendo una riduzione e un cambiamento di composizione degli acidi biliari.

Il recettore FXR è il principale regolatore dell’omeostasi degli acidi biliari.

L’attivazione di FXR da parte della bile riduce i livelli di acidi biliari circolanti con un sistema di feedback che comprende anche la repressione di Cyp7a1, l’enzima epatico che converte il colesterolo in acidi biliari.

Gli acidi biliari sono di fondamentale importanza per il corretto assorbimento dei lipidi durante la digestione, ma quando si accumulano nei tessuti hanno effetti tossici per l’organismo.

Pertanto la concentrazione degli acidi biliari deve essere finemente regolata dal sistema fegato/intestino. In questo ambito FXR svolge un ruolo di grande importanza nella modulazione della sintesi della bile attraverso un meccanismo sinergico che coinvolge SHP nel fegato e FGF19/Fgf15 nell’intestino. La via che coinvolge FXR e Fgf15 nell’intestino è di particolare importanza per ridurre la sintesi di bile mediante la repressione di Cyp7a1.

L’attivazione farmacologica selettiva di FXR intestinale protegge il fegato poiché riduce la sintesi di acidi biliari e modifica la composizione della bile e protegge l’intestino preservando la mucosa dalla traslocazione batterica e dallo stato infiammatorio che ne consegue. Infatti l’attivazione selettiva di FXR intestinale riduce in modo significativo l’attività delle transaminasi nel sangue e migliora la funzionalità epatica. Sembra quindi essere un metodo sufficiente per evitare tutta una serie di disturbi legati alla colestasi anche nelle forme genetiche della malattia.

La terapia farmacologica con agonisti selettivi della FXR intestinale punta a trattare l’intestino per curare il fegato.
Attualmente sono già disponibili farmaci capaci di attivare FXR, alcune sostanze come l’UDCA (acido ursodesossicolico) sono in fase di sperimentazione per la cura di altre malattie del fegato. Questo potrebbe facilitare il loro impiego anche nella terapia della colestasi.

L’approccio farmacologico che mira ad attivare FXR potrebbe essere di grande importanza soprattutto per i pazienti colpiti dalle forme genetiche di colestasi per le quali l’unica soluzione allo stato attuale è il trapianto di fegato prima dell’età adulta.

Colestasi

La colestasi è una malattia del fegato caratterizzata da un difetto o una interruzione nel flusso della bile. Gli acidi biliari e gli xenobiotici si accumulano nel fegato causando infiammazione e significativo aumento dei livelli serici di ALP, AST, ALT e bilirubina totale ciò conduce ad una progressiva compromissione dell’organo con necrosi, fibrosi ed infine cirrosi del fegato.

La colestasi può essere extraepatica o intraepatica, nel primo caso i fattori scatenanti possono essere tumori al dotto biliare, cisti e calcoli nel dotto biliare. Mentre la colestasi intraepatica può essere causata da sepsi, farmaci, cirrosi biliare primaria, colangite sclerosante primaria, epatite virale, gravidanza. Sono state inoltre documentate forme genetiche rare note come colestasi intraepatica progressiva familiare in cui la presenza di specifiche mutazioni determina lo sviluppo della malattia.

Gli acidi biliari sono prodotti a partire dal colesterolo a livello epatico, vengono stoccati nella colecisti e rilasciati nel duodeno durante il processo digestivo per consentire l’assorbimento dei lipidi, svolgono inoltre un ruolo molto importante nel proteggere la mucosa intestinale dalla crescita e traslocazione batterica che possono portare ad infezioni sistemiche.
Gran parte degli acidi biliari viene riassorbita nell’ileo e torna al fegato dalla vena porta.
In condizioni normali il flusso di bile è determinato dalla quantità di grassi ingeriti con la dieta ed è soggetto alla regolazione di un complesso sistema molecolare che comprende anche la proteina Fxr. L’attivazione di Fxr nell’intestino da parte della bile determina una cascata di eventi molecolari che portano alla riduzione della secrezione di acidi biliari nel fegato. Tuttavia nella colestasi l’interruzione del flusso di bile dal fegato all’intestino fa perdere questo meccanismo di controllo tanto che la produzione di bile non viene ridotta e si verifica un accumulo nei tessuti epatici.

Fonte

Modica S., Petruzzelli M., Bellafante, E., Salvatore L., Celli N., Di Tullio G., Palasciano G., Moustafa T., Halibeschi E., Trauner M. e Moschetta A. “Selective activation of nuclear bile acid receptor FXR in the intestine protects from cholestasis” Gastroenterology, 2012;142:355-365.

Si ringrazia la dott.ssa Anna Maria Zaccheddu dell’Ufficio Stampa di Telethon per la collaborazione