Immunoterapia cellulare adottiva per il trattamento delle leucemie

sangue - Foto di Easy 37La nuova tecnica di immunoterapia cellulare adottiva per il cancro è mirata per attaccare e sconfiggere con maggiore efficacia le forme di leucemia. La procedura usa come base il sistema immunitario del paziente per trattare in modo specifico i tumori del sangue.

I ricercatori guidati da Chiara Bonini, responsabile dell’Unità di Ematologia Sperimentale del San Raffaele di Milano, in collaborazione con il team di Luigi Naldini, Direttore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica, hanno studiato e messo a punto una nuova procedura terapeutica che usa specifici linfociti T del sistema immunitario per trattare i tumori.

L’immunoterapia cellulare adottiva è uno strumento terapeutico che si è dimostrato efficace su alcuni tipi di tumore, questa tecnica trae spunto da precedenti studi condotti su pazienti oncologici a cui veniva proposta la somministrazione di linfociti T – cellule del sistema immunitario – capaci di riconoscere e colpire in modo selettivo specifiche cellule tumorali.

Ogni linfocita T è specifico per un antigene e proprio grazie alla specificità di riconoscimento queste cellule del sistema immunitario possono colpire in modo selettivo antigeni di virus o funghi preservando e difendendo il corpo da numerose malattie.

La specificità di riconoscimento è conferita da TCR – recettore dei linfociti T – una molecola presente sulla superficie cellulare del linfocita.
In base alle caratteristiche di TCR il linfocita può riconoscere ad esempio antigeni tumorali e quindi attaccare le cellule tumorali provviste di quel particolare antigene. Questi linfociti T capaci di riconoscere i tumori sono presenti in modo naturale ma sono molto rari e non sono sufficienti per contrastare la proliferazione di un tumorale.

La procedura studiata dai ricercatori si chiama TCR gene editing e permette di ottenere, a partire dai linfociti del paziente, tanti linfociti T specifici che esprimono alti livelli di TCR anti-tumorale. La tecnica consente di sostituire il TCR endogeno con il TCR anti-tumorale per produrre linfociti T anti-tumorali sicuri ed efficaci quanto quelli naturali grazie all’uso di nucleasi a dita di zinco (ZFNs – Zinc Finger Nucleases).

Le nucleasi a dita di zinco vengono manipolate in modo da riconoscere specifiche sequenze di DNA da tagliare: il taglio interrompe la doppia elica e quindi la cellula non è più in grado di leggere l’informazione genica e di avviare la sintesi proteica, in questo caso l’interruzione avviene a livello dei geni per la catena beta e la catena alfa del TCR endogeno che così non viene prodotto.

I ricercatori sono partiti da una procedura chiamata TCR Gene Tranfer, si tratta di un approccio che permette di ottenere in tempi brevi tanti linfociti T specifici. La procedura di laboratorio isola i pochi linfociti anti-tumorali naturali e, mediante la tecnica di trasferimento genico, porta i geni di un TCR anti-tumorale nei linfociti T del paziente così da ottene un numero elevato di linfociti T anti-tumorali. Tuttavia la tecnica presenta delle problematiche poiché si ottengono cellule con due TCR: quello endogeno – presente prima del trasferimento genico – e quello esogeno – introdotto con il trasferimento genico. Pertanto questi linfociti sono meno efficaci nel contrastare il tumore rispetto a quelli naturali poiché i due TCR devono competere per avere accesso al plasmalemma e quindi per riconoscere l’antigene tumorale.
Una ulteriore difficoltà della tecnica è data dal fatto che ogni TCR è costituito da due catene e nei linfociti anti-tumorali ottenuti per trasferimento genico ci sono due TCR quindi quattro catene che ipoteticamente si potrebbero appaiare per dar vita a nuovi e diversi TCR che potrebbero risultare specifici per cellule di tessuti sani e così generare problemi autoimmuni.

Superate le difficoltà del TCR Gene Tranfer e verificate le potenzialità della nuova procedura TCR Gene Editing i ricercatori lavorano per mettere a punto reagenti e protocolli utili in ambito clinico per proseguire i test con la nuova tecnica di immunoterapia cellulare adottiva per il cancro.

Fonte

Elena Provasi, Pietro Genovese, Angelo Lombardo, Zulma Magnani, Pei-Qi Liu, Andreas Reik, Victoria Chu, David E. Paschon, Lei Zhang, Jurgen Kuball, Barbara Camisa, Attilio Bondanza, Giulia Casorati, Maurilio Ponzoni, Fabio Ciceri, Claudio Bordignon, Philip D. Greenberg, Michael C. Holmes, Philip D. Gregory, Luigi Naldini, Chiara Bonini “Editing T cell specificity towards leukemia by zinc-finger nucleases and lentiviral gene transfer”. Nature Medicine, April 1st, 2012 online publication